Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Czynnik II

Bezpieczneństwo czynnika II – badania przedkliniczne

Czynnik II (protrombina) stanowi jeden z kluczowych składników kompleksu FEIBA (zespołu czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII). Występuje on głównie w postaci nieaktywowanej w preparacie FEIBA NF, razem z innymi czynnikami krzepnięcia – IX i X w postaci nieaktywowanej oraz aktywowanym czynnikiem VII. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania czynnika II oraz całego kompleksu FEIBA opierają się na badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na modelach zwierzęcych.¹

Badania toksyczności ostrej

Badania toksyczności ostrej produktu FEIBA NF, zawierającego czynnik II, przeprowadzono na specjalnie wyselekcjonowanych modelach zwierzęcych. Wykorzystano do tego celu myszy z uszkodzonym genem czynnika VIII (model hemofili) oraz zdrowe myszy i szczury. W badaniach tych zastosowano dawki znacznie przekraczające maksymalną dawkę dobową stosowaną u ludzi (powyżej 200 j./kg masy ciała). Wyniki tych badań wskazują, że potencjalne działania niepożądane związane ze stosowaniem preparatu FEIBA NF, w tym czynnika II, wynikają głównie z nadkrzepliwości krwi wywołanej przez farmakologiczne właściwości tego produktu leczniczego.²

Ograniczenia badań toksyczności po podaniu wielokrotnym

Należy zaznaczyć, że przeprowadzenie standardowych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym czynnika II jako składnika FEIBA NF nie jest możliwe na modelach zwierzęcych. Wynika to z faktu występowania interferencji z przeciwciałami powstającymi przeciwko heterologicznym białkom. Organizm zwierząt doświadczalnych wytwarza przeciwciała przeciwko ludzkim białkom zawartym w preparacie, co uniemożliwia przeprowadzenie wiarygodnych badań toksyczności przewlekłej.³

Potencjał rakotwórczy i genotoksyczny

Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy medycznej, ludzkie czynniki krzepnięcia, w tym czynnik II, nie są uznawane za substancje rakotwórcze lub genotoksyczne. Z tego powodu przeprowadzanie szczegółowych badań eksperymentalnych na zwierzętach oceniających potencjał rakotwórczy lub genotoksyczny preparatu FEIBA NF i jego składników, w tym czynnika II, uznano za niepotrzebne. Brak jest więc danych doświadczalnych dotyczących potencjału rakotwórczego lub genotoksycznego czynnika II zawartego w FEIBA NF, jednak nie stanowi to problemu z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania tego produktu.⁴

Bezpieczeństwo terapeutyczne czynnika II w kontekście FEIBA

Czynnik II w preparacie FEIBA NF występuje w formie nieaktywowanej i stanowi składnik kompleksu czynników krzepnięcia mającego na celu omijanie inhibitora czynnika VIII. Skład ilościowy preparatu FEIBA NF zawiera określone ilości białka ludzkiego osocza, w zależności od dawki produktu:

• FEIBA NF 500 j. – 200-600 mg białka ludzkiego osocza
• FEIBA NF 1000 j. – 400-1200 mg białka ludzkiego osocza
• FEIBA NF 2500 j. – 1000-3000 mg białka ludzkiego osocza

⁵

Warto zaznaczyć, że czynniki układu kalikreina-kininy w preparacie FEIBA NF, który zawiera czynnik II, są obecne tylko w śladowych ilościach lub w ogóle nie występują, co może mieć korzystny wpływ na profil bezpieczeństwa produktu.⁶

Definicja jednostki FEIBA, która pozwala na ilościową ocenę aktywności preparatu, w tym czynnika II, opiera się na zdolności do skrócenia czasu kaolinowo-kefalinowego (aPTT – czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji) osocza z inhibitorem czynnika VIII do 50% wartości buforowej. To pozwala na standaryzację aktywności preparatu w badaniach przedklinicznych i klinicznych.⁷

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania czynnika II w preparacie FEIBA NF wskazują, że:

1. Potencjalne działania niepożądane wynikają głównie z nadkrzepliwości krwi wywołanej przez farmakologiczne właściwości preparatu
2. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym są niemożliwe do przeprowadzenia ze względu na immunogenność preparatu u zwierząt doświadczalnych
3. Nie przeprowadzono badań potencjału rakotwórczego i genotoksycznego ze względu na brak przesłanek wskazujących na takie właściwości ludzkich czynników krzepnięcia
4. Profil bezpieczeństwa czynnika II należy rozpatrywać w kontekście całego kompleksu FEIBA

⁸