Działania niepożądane
Asparaginaza

Działania niepożądane asparaginazy – wprowadzenie

Asparaginaza (L-asparaginaza) jest enzymem stosowanym w terapii nowotworów układu krwiotwórczego, głównie w ostrej białaczce limfoblastycznej. Jednym z preparatów zawierających ten enzym jest Crisantaspase Porton Biopharma (kryzantaspaza), który zawiera L-asparaginazę pochodzącą z bakterii Erwinia chrysanthemi w dawce 10 000 IU na fiolkę. Pomimo swojej skuteczności terapeutycznej, asparaginaza wiąże się z występowaniem szeregu poważnych działań niepożądanych, które mogą znacząco wpływać na bezpieczeństwo i przebieg leczenia pacjentów.¹

Najczęstsze działania niepożądane asparaginazy

Do najczęściej występujących działań niepożądanych asparaginazy należą dwie główne kategorie zaburzeń. Pierwszą z nich są reakcje nadwrażliwości, które mogą objawiać się pokrzywką, gorączką, skurczem oskrzeli, bólem stawów, obrzękiem naczynioruchowym, niedociśnieniem, a w najcięższych przypadkach wstrząsem anafilaktycznym. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości, leczenie należy natychmiast przerwać i nie wznawiać go ponownie.²

Drugą istotną grupą są zaburzenia krzepnięcia krwi, wynikające z zaburzenia syntezy białek. Mogą one prowadzić do poważnych powikłań zakrzepowo-zatorowych i krwotocznych. Przyczyną tych zaburzeń jest zmniejszenie liczby czynników krzepnięcia i inhibitorów krzepnięcia (takich jak antytrombina III, białko C i S), hipofibrynogenemia, wydłużony czas protrombinowy, wydłużony czas częściowej tromboplastyny oraz zmniejszenie stężenia plazminogenu. W literaturze medycznej opisywano przypadki zakrzepicy naczyń krwionośnych obwodowych, płucnych lub ośrodkowego układu nerwowego, które potencjalnie mogą prowadzić do zgonu lub wiązać się z rezydualnymi opóźnionymi skutkami, w zależności od miejsca niedrożności.³

Należy podkreślić, że dodatkowe czynniki ryzyka, które mogą przyczyniać się do zaburzeń krzepnięcia krwi, obejmują samą chorobę podstawową, jednoczesne leczenie steroidami oraz stosowanie centralnych cewników żylnych. Istotny jest fakt, że większość działań niepożądanych asparaginazy ma charakter odwracalny.⁴

Systematyka działań niepożądanych asparaginazy

Dane dotyczące działań niepożądanych kryzantaspazy pochodzą z trzech głównych badań klinicznych (100EUSA12, ALL07P2 i Erwinaze Master Treatment Protocol [EMTP]), w których brało udział 1028 pacjentów, głównie dzieci i młodzieży chorujących na białaczkę limfoblastyczną. Dodatkowe informacje uzyskano z danych po wprowadzeniu do obrotu kryzantaspazy oraz innych preparatów zawierających L-asparaginazę stosowanych u pacjentów pediatrycznych i dorosłych.⁵

Warto zauważyć, że niektóre z działań niepożądanych mogą być powiązane ze stosowaniem schematów chemioterapii wielolekowej, np. reakcje spowodowane zahamowaniem czynności szpiku kostnego i zakażenia. Poniżej przedstawiono szczegółowe zestawienie działań niepożądanych w oparciu o częstość ich występowania.⁶

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych asparaginazy

⁷

Wyjaśnienia dotyczące tabeli działań niepożądanych

W powyższej tabeli zastosowano następujące definicje częstości występowania działań niepożądanych:⁸

• Bardzo często: występujące z częstością ≥1/10 (dotyczy więcej niż 1 na 10 pacjentów)
• Często: występujące z częstością ≥1/100 do <1/10 (dotyczy od 1 na 100 do mniej niż 1 na 10 pacjentów)
• Niezbyt często: występujące z częstością ≥1/1000 do <1/100 (dotyczy od 1 na 1000 do mniej niż 1 na 100 pacjentów)
• Rzadko: występujące z częstością ≥1/10000 do <1/1000 (dotyczy od 1 na 10000 do mniej niż 1 na 1000 pacjentów)
• Bardzo rzadko: występujące z częstością <1/10000 (dotyczy mniej niż 1 na 10000 pacjentów)
• Nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

⁹

Dodatkowo, dla lepszego zrozumienia niektórych działań niepożądanych, poniżej przedstawione są objaśnienia odwołań zaznaczonych w tabeli cyframi w indeksie górnym:¹⁰

1. Zakażenia/posocznica obejmują np. zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze i oportunistyczne
2. Niektóre zakażenia mogą prowadzić do zgonu
3. Leukopenia i neutropenia są spowodowane zahamowaniem czynności szpiku kostnego
4. Zgłaszano także przypadki znacznego spadku masy ciała (>20%)
5. Encefalopatia może być wtórna wobec pierwotnego działania niepożądanego takiego jak hiperglikemia, hiperamonemia, posocznica, incydent mózgowy, reakcje nadwrażliwości albo działania innego leku towarzyszącego
6. Żylne i tętnicze zdarzenia zakrzepowe, zatorowe i niedokrwienne mogą dotyczyć krwi obwodowej, płuc, mózgu (np. zakrzepica zatok), serca (np. zawał mięśnia sercowego), jelit, nerek i wątroby
7. Zapalenie trzustki może mieć charakter martwiczny, krwotoczny oraz powodować tworzenie się torbieli rzekomych
8. Hipoalbuminemia może wywoływać obrzęk obwodowy
9. Bóle mięśniowo-szkieletowe obejmują bóle mięśniowe, bóle stawów i bóle kończyn
10. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia i miejscowe reakcje nadwrażliwości obejmują pokrzywkę, wysypkę na skórze, świąd, rumień, ból, obrzęk, stwardnienie w miejscu podania
11. W przypadku innych produktów zawierających L-asparaginazę zgłaszano opóźnioną miejscową reakcję skórną obejmującą pęcherze
12. W przypadku kryzantaspazy udokumentowano obniżone stężenie antytrombiny III, zmniejszoną aktywność białka C i białka S, obniżone stężenie fibrynogenu
13. Nieprawidłowości w czasach krzepnięcia obejmują m.in. wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji

Szczegółowe opisy wybranych działań niepożądanych asparaginazy

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości na asparaginazę mogą przyjmować różnorodne formy kliniczne, od łagodnych do zagrażających życiu. Obejmują one:¹¹

• Reakcje anafilaktyczne: niedociśnienie, skurcz oskrzeli/sapanie, hipoksja, zaburzenia oddychania/duszność, trudności w połykaniu, zapalenie śluzówki nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka, świąd, rumień, bladość skóry lub złe samopoczucie
• Reakcje gorączkowe: dreszcze, uderzenia gorąca, nadciśnienie, tachykardia, wymioty, mdłości, ból głowy
• Reakcje mięśniowo-szkieletowe: ból stawów
• Objawy skórne: plamica/wybroczyny

¹²

Zapalenie trzustki

Zapalenie trzustki wywołane L-asparaginazą może przebiegać z różnym nasileniem: od postaci ograniczających się do objawów biochemicznych lub radiologicznych, poprzez zapalenie trzustki z objawami klinicznymi, aż do postaci o ciężkim nasileniu. Szczególnie niepokojący jest fakt, że zgłaszano zakończony zgonem przypadek zapalenia trzustki wywołany produktami zawierającymi L-asparaginazę, w tym kryzantaspazą.¹³

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) jest rzadko występującym powikłaniem terapii asparaginazą. Obserwowano go podczas leczenia asparaginazą, jednak ze względu na rzadkość występowania, wymaga szczególnej uwagi klinicznej.¹⁴

Immunogenność

Podobnie jak w przypadku większości białek stosowanych w celach leczniczych, u pacjentów może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA) przeciwko kryzantaspazie. W badaniu, w którym stosowano leczenie kryzantaspazą podawaną domięśniowo (Badanie ALL07P2), u 6 z 56 (11%) pacjentów leczonych kryzantaspazą doszło do wytworzenia przeciwciał przeciwko kryzantaspazie. Spośród tych sześciu pacjentów, którzy uzyskali dodatni wynik badania w kierunku ADA, u jednego wystąpiła reakcja nadwrażliwości (2%, 1 z 56 pacjentów). U żadnego z tych sześciu pacjentów nie doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących.¹⁵

Z kolei w badaniu, w którym stosowano leczenie kryzantaspazą podawaną dożylnie (Badanie 100EUSA12), u 4 z 30 (13,3%) pacjentów leczonych kryzantaspazą doszło do wytworzenia przeciwciał przeciwko kryzantaspazie. Spośród tych czterech pacjentów u trzech wystąpiła reakcja nadwrażliwości (10%, 3 z 30 pacjentów). U żadnego z tych czterech pacjentów nie doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących.¹⁶

Warto zaznaczyć, że badania immunogenności są mocno zależne od czułości i swoistości samego badania oraz może na nie wpływać szereg czynników, takich jak: metoda oznaczenia, sposób przetwarzania próbki, czas pobrania próbki, stosowanie leków towarzyszących oraz choroba podstawowa. Z tego powodu porównanie częstości występowania przeciwciał przeciwko kryzantaspazie z częstością występowania przeciwciał przeciwko innym produktom może prowadzić do błędnych wniosków.¹⁷

Działania niepożądane asparaginazy w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

U młodzieży i młodych osób dorosłych częstość występowania toksyczności wątrobowej i trzustkowej oraz żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych może być wyższa niż u dzieci. Należy zatem zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie tych powikłań w tej grupie pacjentów.¹⁸

Inne szczególne grupy pacjentów

Na podstawie dostępnych danych nie zdefiniowano żadnych innych szczególnych populacji pacjentów, u których profil bezpieczeństwa różniłby się od profilu opisanego powyżej.¹⁹

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych asparaginazy

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane na Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁰