Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Asparaginaza

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania asparaginazy

Asparaginaza jest enzymem stosowanym w leczeniu chorób nowotworowych układu krwiotwórczego. Ze względu na szereg potencjalnych działań niepożądanych, stosowanie tej substancji wymaga szczególnych środków ostrożności i stałego monitorowania pacjenta. Lek Crisantaspase Porton Biopharma zawierający kryzantaspazę (L-asparaginazę pochodzącą z Erwinia chrysanthemi) powinien być podawany wyłącznie przez lekarzy specjalizujących się w leczeniu nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego.¹

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, w dokumentacji pacjenta należy czytelnie zapisać nazwę handlową i numer serii podawanego produktu.²

Reakcje nadwrażliwości

Podawanie asparaginazy może powodować reakcje nadwrażliwości (reakcje na infuzję/wstrzyknięcie), w tym reakcje w postaci anafilaksji. Ciężkie reakcje nadwrażliwości występują często podczas terapii asparaginazą. Mogą one wystąpić zarówno po podaniu pierwszej dawki, jak i kolejnych dawek leku.³

Warto podkreślić, że reaktywność krzyżowa między kryzantaspazą (L-asparaginazą pochodzącą z Erwinia chrysanthemi) a L-asparaginazą pochodzącą z E. coli jest niewielka albo nie występuje wcale.⁴ Jest to istotne, gdyż w przypadku uczulenia na asparaginazę pochodzącą z E. coli, kryzantaspaza może stanowić alternatywę terapeutyczną.

Reakcje nadwrażliwości na asparaginazę mogą obejmować:⁵

• Reakcje ograniczone do miejsca lub wokół miejsca podania domięśniowego albo dożylnego
• Inne reakcje, w tym:
  • Reakcje z objawami charakterystycznymi dla reakcji anafilaktycznej
  • Reakcje, którym towarzyszy gorączka

⁶

Reakcje nadwrażliwości mogą rozpocząć się podczas podawania albo zaraz po podaniu produktu. U większości pacjentów reakcje miejscowe i ogólnoustrojowe występują w ciągu pierwszych 24 godzin. Należy jednak zwrócić uwagę, że późniejszy początek reakcji zgłaszano dwa lub więcej dni po podaniu domięśniowym asparaginazy.⁷

Podczas podawania asparaginazy muszą być dostępne środki do leczenia anafilaksji, takie jak epinefryna, dożylne glikokortykosteroidy i tlen. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości należy przerwać leczenie asparaginazą.⁸

Szczególną ostrożność należy zachować przy ponownym podaniu tego samego typu asparaginazy w późniejszych fazach leczenia (np. konsolidacji), gdyż wiąże się to z podwyższonym ryzykiem wystąpienia nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych. Warto zaznaczyć, że reakcje alergiczne na asparaginazę pochodzącą z Erwinia u pacjentów z wcześniejszą nadwrażliwością na E. coli zgłaszano u 3–34% pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną.⁹

Zapalenie trzustki

Leczenie L-asparaginazą, w tym kryzantaspazą, może powodować zapalenie trzustki. Zapalenie trzustki wywołane asparaginazą może ograniczać się do objawów biochemicznych lub radiologicznych, może postępować do zapalenia trzustki z objawami klinicznymi i może mieć ciężki przebieg.¹⁰ Zgłaszano zakończony zgonem przypadek zapalenia trzustki wywołany produktami zawierającymi L-asparaginazę, w tym kryzantaspazą.¹¹

Pacjentów należy dokładnie monitorować w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów toksyczności trzustkowej oraz poinstruować ich, aby natychmiast zgłaszali potencjalne objawy zapalenia trzustki. W przypadku objawów klinicznych wskazujących na zapalenie trzustki należy oznaczyć poziom aktywności amylazy i lipazy w surowicy.¹² Należy pamiętać, że u pacjentów leczonych L-asparaginazą zwiększony poziom aktywności amylazy i lipazy w surowicy może występować z opóźnieniem, w niewielkim stopniu albo wcale.¹³

W przypadku wystąpienia ciężkiego zapalenia trzustki należy trwale przerwać leczenie asparaginazą.¹⁴ Znaczna hipertrójglicerydemia może przyczyniać się do wystąpienia zapalenia trzustki.¹⁵

Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia pierwszych objawów klinicznych zapalenia trzustki oraz wykrycia torbieli rzekomej trzustki kilka miesięcy po podaniu ostatniej dawki L-asparaginazy. Z tego powodu pacjentów należy monitorować w kierunku późnych objawów przedmiotowych zapalenia trzustki.¹⁶

Warto podkreślić, że podczas leczenia L-asparaginazą zgłaszano występowanie przewlekłego zapalenia trzustki jak również przewlekłej niewydolności trzustki (niewydolności zewnątrzwydzielniczej obejmującej np. nieprawidłowe wchłanianie; przewlekłą nietolerancję glukozy/cukrzycę).¹⁷

Nietolerancja glukozy

Leczenie L-asparaginazą, w tym kryzantaspazą, może powodować nietolerancję glukozy oraz potencjalnie ciężką hiperglikemię. U niektórych pacjentów zgłaszano kwasicę ketonową.¹⁸

Pacjentów należy regularnie monitorować w kierunku wystąpienia hiperglikemii i potencjalnych powikłań. W celu leczenia hiperglikemii może być konieczne podanie insuliny oraz przerwanie leczenia L-asparaginazą.¹⁹

Zaburzenia krzepnięcia

Podawanie L-asparaginazy, w tym kryzantaspazy, prowadzi do obniżonej syntezy białek koagulacyjnych, antykoagulacyjnych i fibrynolitycznych, nieprawidłowych czasów krzepnięcia oraz klinicznych objawów zaburzeń krzepnięcia krwi, co może spowodować poważne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe i krwawienia.²⁰

U pacjentów można przeprowadzić, przed rozpoczęciem leczenia, rutynowe badanie parametrów krzepnięcia, takich jak:

• Czas protrombinowy
• Czas częściowej tromboplastyny
• Stężenie fibrynogenu
• Stężenie antytrombiny III

Parametry te należy regularnie monitorować w trakcie leczenia.²¹

Należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych. W przypadku wystąpienia istotnych objawów koagulopatii, oprócz innych interwencji wskazanych z przyczyn klinicznych należy wstrzymać leczenie asparaginazą do czasu ustąpienia objawów. Leczenie można następnie wznowić zgodnie z protokołem lokalnym, jeśli korzyści dalszego podawania produktu leczniczego przewyższają ryzyko ponownego narażenia.²²

Działanie na wątrobę

Leczenie L-asparaginazą, w tym kryzantaspazą, może powodować lub pogarszać uszkodzenie/zaburzenia czynności wątroby, które mogą objawiać się jako:

• Zwiększenie aktywności aminotransferaz
• Zwiększenie stężenia bilirubiny
• Stłuszczenie wątroby
• Niewydolność wątroby

Ponadto L-asparaginaza redukuje syntezę białek w wątrobie, prowadząc do np. hipoalbuminemii.²³

W trakcie leczenia należy regularnie monitorować czynność wątroby.²⁴ W przypadku ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby należy rozważyć przerwanie stosowania asparaginazy do całkowitego bądź prawie całkowitego ustąpienia działań niepożądanych. Leczenie można wznowić wyłącznie przy bardzo ścisłym monitorowaniu.²⁵

Zaburzenia neurologiczne

Podczas leczenia jakąkolwiek asparaginazą, w tym kryzantaspazą, rzadko może wystąpić toksyczny wpływ na OUN, w tym:²⁶

• Encefalopatia
• Napady drgawkowe
• Depresja OUN
• Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) w badaniu metodą rezonansu magnetycznego charakteryzuje się odwracalnymi (trwającymi od kilku dni do kilku miesięcy) zmianami/obrzękami, głównie w tylnej części mózgu. Objawy PRES z zasady obejmują:

• Podwyższone ciśnienie krwi
• Napady drgawkowe
• Bóle głowy
• Zmiany stanu psychicznego
• Ostre zaburzenia widzenia (głównie ślepotę korową lub niedowidzenie połowicze jednoimienne)

²⁷

Nie jest jasne, czy PRES jest powodowany przez asparaginazę, leczenie towarzyszące czy choroby podstawowe. PRES należy leczyć objawowo, łącznie z leczeniem wszelkich napadów. Może być konieczne przerwanie stosowania lub zmniejszenie podawanych jednocześnie dawek immunosupresyjnych produktów leczniczych. W przypadku podejrzenia PRES należy zasięgnąć porady specjalisty.²⁸

Ze względu na to, że ewentualne wystąpienie hiperamonemii może powodować lub przyczyniać się do wystąpienia toksycznego wpływu na OUN, zaleca się badanie stężenia amoniaku w surowicy u pacjentów, u których wystąpił toksyczny wpływ na OUN. U pacjentów, u których wystąpiły objawy, należy włączyć odpowiednie leczenie.²⁹

Zgłaszano zakończony zgonem przypadek toksycznego wpływu na OUN wywołanego L-asparaginazą.³⁰

Zaburzenia czynności nerek

Należy pamiętać, że schemat chemioterapii zawierający asparaginazę może powodować albo nasilać zaburzenia czynności nerek.³¹

Immunosupresja, zakażenia

Zgłaszano działanie immunosupresyjne L-asparaginazy w eksperymentach na zwierzętach. Należy wziąć to pod uwagę, gdyż asparaginaza stosowana jest jednocześnie z innymi lekami, które mogą obniżać odpowiedź immunologiczną i zwiększać ryzyko wystąpienia zakażeń.³²

Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku leku Crisantaspase Porton Biopharma należy zwrócić uwagę, że zawiera on sód i glukozę. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”. Zawiera również 5 mg glukozy na fiolkę. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów z cukrzycą.³³