Specjalne ostrzeżenia
Tegretol

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie leku Tegretol (karbamazepina) wymaga ścisłego nadzoru lekarskiego. Szczególnie krytycznej oceny korzyści i ryzyka oraz ścisłego monitorowania wymaga leczenie pacjentów z chorobami serca, wątroby lub nerek, niepożądanymi reakcjami hematologicznymi na inne leki w wywiadzie, jak również u osób, u których wcześniej przerwano stosowanie tego leku.¹

Wpływ na układ krwiotwórczy

Podczas terapii Tegretolem odnotowano przypadki agranulocytozy i niedokrwistości aplastycznej. Ze względu na bardzo niską częstość tych działań niepożądanych (agranulocytoza: 4,7 osoby na milion w ciągu roku; niedokrwistość aplastyczna: 2 osoby na milion rocznie w populacji nieleczonej) trudno jednoznacznie ocenić ryzyko związane z leczeniem.²

Tegretol może powodować przemijające lub stałe zmniejszenie liczby płytek krwi lub białych krwinek z częstością od niewielkiej do dużej. W większości przypadków działanie to jest przemijające i nie zapowiada rozwoju ciężkich zaburzeń hematologicznych. Mimo to, przed rozpoczęciem leczenia Tegretolem konieczne jest:³

• wykonanie badania morfologii krwi
• ocena liczby płytek krwi
• ocena liczby retykulocytów
• określenie stężenia żelaza w surowicy

Monitorowanie powyższych parametrów należy następnie okresowo kontynuować w trakcie leczenia.⁴

W przypadku stwierdzenia wyraźnie małej liczby leukocytów lub płytek krwi albo ich zmniejszenia w trakcie leczenia, pacjent powinien znajdować się pod ścisłą obserwacją, a parametry morfologiczne krwi powinny być dokładnie monitorowane. W razie objawów znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego należy zaprzestać stosowania leku.⁵

Pacjenci powinni zostać poinformowani o wczesnych objawach toksyczności, zaburzeń hematologicznych, zmian skórnych i odczynów wątrobowych, takich jak: gorączka, ból gardła, wysypka, owrzodzenie jamy ustnej, łatwe pojawianie się siniaków, wybroczyny lub plamica. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów należy zalecić natychmiastową konsultację lekarską.⁶

Ciężkie reakcje dermatologiczne

W trakcie stosowania Tegretolu bardzo rzadko raportowano przypadki ciężkich reakcji skórnych, w tym martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN, zespół Lyella) i zespołu Stevensa-Johnsona (SJS). Pacjenci z takimi reakcjami często wymagają hospitalizacji, ponieważ mogą być one zagrażające życiu i prowadzić do zgonu. Większość przypadków SJS/TEN ujawnia się w ciągu pierwszych kilku miesięcy leczenia. Ryzyko wystąpienia tych reakcji ocenia się na 1-6 przypadków na 10 000 nowych pacjentów, szczególnie wśród populacji kaukaskiej.⁷

W przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast przerwać leczenie Tegretolem i rozważyć zastosowanie alternatywnej terapii.⁸

Farmakogenomika – znaczenie alleli HLA

Istnieje coraz więcej dowodów na rolę różnych alleli HLA w predyspozycji do działań niepożądanych związanych z układem immunologicznym u pacjentów leczonych karbamazepiną.⁹

Związek z obecnością allelu HLA-B*1502

Badania retrospektywne u pacjentów pochodzenia chińskiego z grupy etnicznej Han i tajskiego wykazały silną korelację między reakcjami skórnymi w postaci SJS/TEN związanymi ze stosowaniem karbamazepiny a obecnością allelu HLA-B*1502. Częstość występowania tego allelu wynosi:¹⁰

• 2-12% w populacji chińskiej z grupy etnicznej Han
• około 8% w populacji tajskiej
• powyżej 15% na Filipinach i w niektórych populacjach Malezji
• około 2% w Korei
• około 6% w Indiach
• bardzo niski odsetek u osób pochodzenia europejskiego, w populacjach afrykańskich, u tubylczej ludności obu Ameryk, Latynosów i Japończyków (<1%)

Należy pamiętać, że częstość nosicielstwa allelu jest blisko dwukrotnie wyższa niż częstość występowania allelu, dlatego odsetek pacjentów mogących podlegać ryzyku jest blisko dwa razy większy niż wskazana częstość występowania allelu.¹¹

Przed rozpoczęciem leczenia Tegretolem należy rozważyć przeprowadzenie testów na obecność allelu HLA-B*1502 u pacjentów pochodzących z populacji ryzyka genetycznego. Należy unikać stosowania karbamazepiny u pacjentów z dodatnim wynikiem badań na obecność allelu HLA-B*1502, chyba że korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. HLA-B*1502 może być również czynnikiem ryzyka wystąpienia SJS/TEN u pacjentów pochodzenia chińskiego przyjmujących inne leki przeciwpadaczkowe, które mogą powodować SJS/TEN.¹²

U pacjentów z obecnością allelu HLA-B*1502 zaleca się unikanie stosowania innych leków związanych z występowaniem SJS/TEN, gdy możliwe jest leczenie alternatywne. Badań przesiewowych nie zaleca się u pacjentów z populacji o niskim występowaniu allelu HLA-B*1502 ani u pacjentów już stosujących Tegretol, ponieważ ryzyko SJS/TEN jest największe w pierwszych miesiącach leczenia.¹³

Związek z obecnością allelu HLA-A*3101

Obecność ludzkiego antygenu leukocytarnego HLA-A*3101 może stanowić czynnik ryzyka rozwoju skórnych działań niepożądanych, takich jak SJS, TEN, DRESS (polekowa wysypka z eozynofilią i objawami ogólnymi), AGEP (ostra uogólniona osutka krostkowa) i wysypka plamkowo-grudkowa. W retrospektywnych badaniach genomu populacji Japończyków i mieszkańców Europy Północnej potwierdzono związek między ciężkimi reakcjami skórnymi a obecnością allelu HLA-A*3101.¹⁴

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 różni się znacznie między populacjami etnicznymi:¹⁵

• 2-5% w populacji europejskiej
• około 10% w populacji japońskiej
• poniżej 5% u większości Australijczyków, Azjatów, mieszkańców Afryki i Ameryki Północnej (z wyjątkami w zakresie 5-12%)
• powyżej 15% w niektórych grupach etnicznych z Ameryki Południowej (Argentyna i Brazylia), Ameryki Północnej (plemiona Nawaho i Siuksów z USA i Sonora Seri z Meksyku) oraz Południowych Indii (stan Tamil Nadu)
• 10-15% w innych grupach etnicznych zamieszkujących te tereny

Podobnie jak w przypadku HLA-B*1502, częstość nosicielstwa allelu HLA-A*3101 jest blisko dwukrotnie wyższa niż częstość występowania allelu.¹⁶

Przed rozpoczęciem leczenia Tegretolem należy rozważyć wykonanie badań na obecność allelu HLA-A*3101 u pacjentów z populacji zwiększonego ryzyka (np. u Japończyków, pacjentów rasy kaukaskiej, rdzennych mieszkańców obu Ameryk, populacji latynoskiej, mieszkańców południowych Indii oraz osób pochodzenia arabskiego). Należy unikać stosowania karbamazepiny u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność allelu HLA-A*3101, chyba że korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko.¹⁷

Badania przesiewowe nie są zazwyczaj zalecane u pacjentów już stosujących Tegretol, ponieważ ryzyko wystąpienia SJS/TEN, AGEP, DRESS i wysypki plamkowo-grudkowej jest największe w pierwszych miesiącach leczenia, niezależnie od obecności allelu HLA-A*3101.¹⁸

Ograniczenia przesiewowych badań genetycznych

Wyniki przesiewowych badań genetycznych nie mogą zastępować właściwej czujności klinicznej i odpowiedniego prowadzenia pacjenta. U wielu osób posiadających allele ryzyka (HLA-B*1502 lub HLA-A*3101) leczonych karbamazepiną nie dojdzie do rozwoju reakcji skórnych, natomiast reakcje te mogą wystąpić u pacjentów bez tych alleli. Nie przeprowadzono badań nad wpływem innych czynników ryzyka rozwoju ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry, takich jak dawka leku, stosowanie się do zaleceń, jednoczesne stosowanie innych leków, choroby współistniejące oraz stopień kontroli dermatologicznej.¹⁹

Informacja o genotypowaniu

W przypadku konieczności przeprowadzenia badań na obecność allelu HLA-B*1502 lub HLA-A*3101, zaleca się wybór metody genotypowania o wysokiej rozdzielczości. Wynik uznaje się za dodatni po wykryciu jednego lub dwóch alleli, a za ujemny w przypadku braku tych alleli.²⁰

Inne reakcje dermatologiczne

Podczas leczenia Tegretolem mogą również wystąpić łagodne reakcje skórne, np. pojedyncze wykwity plamkowe lub grudkowo-plamkowe, które najczęściej są przemijające i nie stanowią zagrożenia. Zazwyczaj ustępują one w ciągu kilku dni lub tygodni pomimo kontynuowania leczenia lub po zmniejszeniu dawki leku. Ze względu na trudności w rozróżnieniu wczesnych objawów ciężkich reakcji skórnych od łagodnych reakcji przejściowych, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją i należy rozważyć natychmiastowe odstawienie leku, jeśli reakcja skórna nasili się podczas dalszego leczenia.²¹

Stwierdzono, że obecność allelu HLA-A*3101 wiąże się z występowaniem łagodniejszych działań niepożądanych karbamazepiny dotyczących skóry, takich jak zespół nadwrażliwości na leki przeciwdrgawkowe lub łagodna wysypka grudkowo-plamkowa. Nie wykazano natomiast, aby obecność allelu HLA-B*1502 prognozowała ryzyko wystąpienia tych reakcji skórnych.²²

Nadwrażliwość

Po zastosowaniu Tegretolu odnotowano występowanie reakcji nadwrażliwości klasy I (natychmiastowe), w tym wysypkę, świąd, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy oraz przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Jeśli u pacjenta wystąpią takie reakcje, leczenie powinno zostać przerwane i należy rozpocząć terapię alternatywną.²³

Karbamazepina może wywoływać reakcje nadwrażliwości, w tym polekową wysypkę z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), późne reakcje nadwrażliwości wielonarządowej z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń, powiększeniem węzłów chłonnych, pseudochłoniakiem, bólami stawów, leukopenią, eozynofilią, powiększeniem wątroby i śledziony, nieprawidłowościami wyników testów czynności wątroby i zespołem zanikających dróg żółciowych (zniszczenie i zanik wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych). Reakcje te mogą występować w różnych kombinacjach i dotyczyć różnych narządów, w tym płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego i okrężnicy.²⁴

Stwierdzono, że obecność allelu HLA-A*3101 wiąże się z występowaniem zespołu nadwrażliwości, w tym wysypki plamkowo-grudkowej.²⁵

Pacjentów, którzy doświadczyli reakcji nadwrażliwości na karbamazepinę, należy poinformować, że około 25-30% z nich może doświadczyć podobnych reakcji na okskarbazepinę. Może również dojść do nadwrażliwości krzyżowej między karbamazepiną a aromatycznymi lekami przeciwpadaczkowymi (np. fenytoiną, prymidonem i fenobarbitalem).²⁶

W razie wystąpienia objawów sugerujących reakcje nadwrażliwości, podawanie Tegretolu należy natychmiast przerwać.²⁷

Napady drgawkowe

Należy zachować ostrożność podczas stosowania Tegretolu u pacjentów z mieszanymi napadami padaczkowymi, w tym z typowymi lub nietypowymi napadami nieświadomości. W tych stanach karbamazepina może powodować zaostrzenie napadów. W razie ich nasilenia należy przerwać podawanie leku.²⁸

Czynność wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia Tegretolem, a następnie regularnie w trakcie terapii należy wykonywać badania oceniające czynność wątroby. Jest to szczególnie istotne u pacjentów z chorobami wątroby w wywiadzie oraz u osób w podeszłym wieku. W razie nasilenia zaburzenia czynności wątroby lub wystąpienia czynnej choroby wątroby, należy bezzwłocznie przerwać leczenie tym lekiem.²⁹

Czynność nerek

Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie terapii, należy przeprowadzić pełne badania moczu oraz oznaczyć stężenie mocznika we krwi.³⁰

Hiponatremia

Stosowanie karbamazepiny może wiązać się z wystąpieniem hiponatremii. U pacjentów z zaburzeniami nerek związanymi ze zmniejszonym stężeniem sodu lub przyjmujących leki zmniejszające stężenie sodu (np. diuretyki, leki związane z nieprawidłowym wydzielaniem ADH), należy zbadać stężenie sodu w surowicy przed rozpoczęciem leczenia. Następnie należy kontrolować stężenie sodu po około dwóch tygodniach, później comiesięcznie przez pierwsze trzy miesiące terapii lub zgodnie z potrzebami klinicznymi. Te czynniki ryzyka dotyczą szczególnie osób w podeszłym wieku.³¹

W przypadku istotnej hiponatremii ważnym działaniem jest ograniczenie podaży wody, jeśli jest to klinicznie wskazane.³²

Niedoczynność tarczycy

Karbamazepina, poprzez indukcję enzymów, może zmniejszać stężenie hormonów tarczycy w surowicy, co wymaga zwiększenia dawki w terapii zastępczej u pacjentów z niedoczynnością tarczycy. Dlatego zaleca się monitorowanie czynności tarczycy w celu dostosowania dawki leczenia zastępczego.³³

Działanie przeciwcholinergiczne

Tegretol wykazuje słabe działanie przeciwcholinergiczne. Z tego powodu pacjenci z podwyższonym ciśnieniem śródgałkowym i zatrzymaniem moczu powinni znajdować się pod ścisłą kontrolą podczas leczenia.³⁴

Działanie psychiczne

Należy pamiętać, że Tegretol może uczynniać utajone psychozy, a u pacjentów w podeszłym wieku powodować splątanie i pobudzenie.³⁵

Zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w różnych wskazaniach odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych badań z placebo wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka takich zachowań. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany. W związku z tym należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych oraz w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o konieczności konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia takich objawów.³⁶

Kobiety w wieku rozrodczym

Karbamazepina podana w ciąży może mieć niekorzystny wpływ na płód, zwiększając ryzyko poważnych wad wrodzonych i innych niepożądanych oddziaływań na rozwój. Z tego powodu u kobiet w wieku rozrodczym lek ten można stosować tylko wtedy, gdy po starannym rozważeniu alternatywnych metod leczenia uznano, że korzyści przeważają nad ryzykiem.³⁷

Przed rozpoczęciem terapii karbamazepiną u kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć wykonanie testu ciążowego. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przez dwa tygodnie po jego zakończeniu. Ze względu na indukcję enzymów, karbamazepina może obniżać skuteczność antykoncepcji hormonalnej, dlatego pacjentkom należy doradzić stosowanie innych skutecznych metod zapobiegania ciąży.³⁸

Jeśli pacjentka planuje ciążę, zaleca się konsultację z lekarzem w celu omówienia zmiany leczenia na alternatywne przed poczęciem i przed przerwaniem antykoncepcji. W przypadku zajścia w ciążę lub podejrzenia ciąży podczas przyjmowania karbamazepiny, pacjentka powinna niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.³⁹

Wpływ na układ wewnątrzwydzielniczy

U kobiet przyjmujących jednocześnie hormonalne środki antykoncepcyjne i Tegretol obserwowano krwawienia międzymiesiączkowe. Lek może zmniejszać skuteczność hormonalnej antykoncepcji, dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć stosowanie innych metod zapobiegania ciąży.⁴⁰

Kontrola stężenia leku w osoczu

Chociaż związek między stężeniem karbamazepiny w osoczu a dawkowaniem, skutecznością kliniczną i tolerancją leku nie jest jednoznaczny, monitorowanie stężenia może być wskazane w następujących sytuacjach:⁴¹

• znaczne zwiększenie częstości napadów padaczkowych
• konieczność sprawdzenia, czy pacjent przestrzega zaleceń i regularnie przyjmuje lek
• podczas ciąży
• podczas leczenia dzieci i młodzieży
• podejrzenie zaburzeń wchłaniania
• podejrzenie działania toksycznego w terapii złożonej

Zmniejszanie dawki i przerwanie leczenia

Nagłe przerwanie leczenia Tegretolem może spowodować wystąpienie napadów padaczkowych. Dlatego karbamazepinę należy odstawiać stopniowo przez okres 6 miesięcy. W razie konieczności nagłego przerwania podawania leku pacjentom z padaczką, przejście na inny lek przeciwpadaczkowy powinno odbywać się z odpowiednim zabezpieczeniem.⁴²

Interakcje

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów hydrolazy epoksydowej z karbamazepiną może powodować działania niepożądane (odpowiednio zwiększenie stężenia karbamazepiny lub karbamazepiny-10, 11 epoksydu w osoczu). W takiej sytuacji należy odpowiednio dostosować dawki Tegretolu i/lub kontrolować jego stężenie w surowicy.⁴³

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 z karbamazepiną może zmniejszać stężenie karbamazepiny w osoczu i jej efekt terapeutyczny, natomiast przerwanie stosowania induktora CYP3A4 może zwiększać stężenie karbamazepiny. W tych przypadkach należy odpowiednio dostosować dawkowanie Tegretolu.⁴⁴

Karbamazepina jest silnym induktorem CYP3A4 oraz innych układów enzymatycznych wątroby fazy I i II, dlatego może zmniejszać stężenia w osoczu innych jednocześnie podawanych leków metabolizowanych głównie przez CYP3A4 poprzez przyspieszenie ich metabolizmu.⁴⁵

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że jednoczesne stosowanie Tegretolu i hormonalnych środków antykoncepcyjnych może spowodować brak skuteczności antykoncepcji. Zaleca się stosowanie alternatywnych, niehormonalnych metod zapobiegania ciąży.⁴⁶

Ryzyko upadków

Stosowanie Tegretolu może powodować ataksję, zawroty głowy, senność, niedociśnienie, zaburzenia świadomości i sedację, co może prowadzić do upadków, a w konsekwencji do złamań lub innych urazów. U pacjentów długotrwale stosujących ten lek, szczególnie tych z innymi chorobami, objawami lub przyjmujących leki nasilające wymienione objawy, należy regularnie oceniać ryzyko upadków.⁴⁷

Substancje pomocnicze

Tegretol w postaci zawiesiny doustnej zawiera:⁴⁸

• metylu parahydroksybenzoesan oraz propylu parahydroksybenzoesan – mogą wywoływać reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego)
• sorbitol – pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego leku
• mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 1 mL – lek uznaje się za „wolny od sodu”
• glikol propylenowy w ilości 25 mg w 1 mL – należy zachować ostrożność stosując lek u dzieci, kobiet w ciąży i karmiących piersią, pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek

Jednoczesne podawanie glikolu propylenowego z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków i działania niepożądane u dzieci poniżej 5 lat.⁴⁹