Właściwości farmakodynamiczne leku Taromentin

Taromentin, zawierający 875 mg amoksycyliny i 125 mg kwasu klawulanowego, należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy i jest oznaczony kodem ATC: J01CR02.¹

Mechanizm działania

Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną należącą do grupy antybiotyków beta-laktamowych. Jej działanie polega na hamowaniu jednego lub więcej enzymów, często określanych jako białka wiążące penicylinę (PBP – penicillin-binding proteins), które uczestniczą w biosyntezie bakteryjnego peptydoglikanu. Peptydoglikan stanowi integralny składnik strukturalny ściany komórki bakteryjnej. Zahamowanie jego syntezy prowadzi do osłabienia ściany komórkowej, co w konsekwencji wywołuje lizę komórki i śmierć bakterii.²

Amoksycylina jest podatna na rozkład przez enzymy beta-laktamazy produkowane przez oporne szczepy bakterii. Z tego powodu spektrum działania samej amoksycyliny nie obejmuje drobnoustrojów wytwarzających te enzymy.³

Kwas klawulanowy wykazuje strukturę podobną do penicylin i działa jako inhibitor beta-laktamaz, unieczynniając niektóre z tych enzymów. Dzięki temu zapobiega degradacji amoksycyliny, rozszerzając jej spektrum działania przeciwbakteryjnego. Sam kwas klawulanowy nie posiada klinicznie istotnego działania przeciwbakteryjnego.⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym parametrem determinującym skuteczność działania amoksycyliny jest czas, przez który jej stężenie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC).⁵

Mechanizmy oporności

Istnieją dwa podstawowe mechanizmy oporności bakterii na działanie amoksycyliny z kwasem klawulanowym:⁶

• Unieczynnienie amoksycyliny przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie podlegają hamowaniu przez kwas klawulanowy, w tym enzymy należące do klas B, C i D⁷
• Modyfikacje w strukturze białek wiążących penicylinę (PBP), prowadzące do zmniejszenia powinowactwa antybiotyku do miejsca docelowego⁸

Dodatkowe czynniki mogące przyczyniać się do oporności bakterii, szczególnie Gram-ujemnych, to zmniejszona przepuszczalność błony komórkowej oraz obecność mechanizmów pompy wyrzutowej.⁹

Wartości graniczne MIC

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST – European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).¹⁰

Uwagi dotyczące wartości granicznych:¹¹

1. Podane wartości dotyczą stężeń amoksycyliny. Na potrzeby badania wrażliwości stężenie kwasu klawulanowego ustalono na poziomie 2 mg/L.
2. Podane wartości dla gronkowców koagulazo-ujemnych odnoszą się do stężeń oksacyliny.
3. Wartości graniczne dla niektórych drobnoustrojów opierają się na wartościach granicznych dla ampicyliny.
4. Wartości graniczne dla szczepów opornych (R >8 mg/L) zapewniają klasyfikację wszystkich szczepów z mechanizmami oporności jako oporne.
5. Niektóre wartości graniczne są oparte na wartościach granicznych penicyliny benzylowej.

Należy pamiętać, że częstość występowania oporności bakterii może zmieniać się w zależności od regionu geograficznego i czasu. Podczas leczenia poważnych zakażeń zaleca się uwzględnienie lokalnych danych dotyczących oporności drobnoustrojów. W przypadku gdy lokalna częstość występowania oporności stawia pod znakiem zapytania skuteczność leku w określonych rodzajach zakażeń, wskazane jest zasięgnięcie opinii specjalistycznej.¹²

Spektrum przeciwbakteryjne

Poniżej przedstawiono klasyfikację drobnoustrojów ze względu na ich wrażliwość na amoksycylinę z kwasem klawulanowym:

Drobnoustroje zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹³

• Enterococcus faecalis – ziarniak wchodzący w skład flory przewodu pokarmowego, może być czynnikiem etiologicznym zakażeń układu moczowego i bakteriemii
• Gardnerella vaginalis – bakteria odpowiedzialna za bakteryjne zapalenie pochwy
• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę) – istotny patogen wywołujący zakażenia skóry, tkanek miękkich i inwazyjne
• Streptococcus agalactiae – paciorkowiec grupy B, potencjalnie patogenny dla noworodków i osób z osłabioną odpornością
• Streptococcus pneumoniae – główny czynnik etiologiczny pozaszpitalnego zapalenia płuc, zapalenia ucha środkowego i zatok
• Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hemolizujące – odpowiedzialne za zakażenia gardła, skóry i tkanek miękkich
• Grupa Streptococcus viridans – paciorkowce zieleniące, obecne w jamie ustnej, mogą powodować zapalenie wsierdzia

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁴

• Capnocytophaga spp. – bakterie występujące w jamie ustnej, mogące powodować zakażenia u osób z osłabioną odpornością
• Eikenella corrodens – patogen związany z zakażeniami po ugryzieniach przez człowieka
• Haemophilus influenzae – czynnik etiologiczny zapalenia ucha środkowego, zapalenia oskrzeli i zapalenia zatok
• Moraxella catarrhalis – częsty patogen dróg oddechowych, szczególnie w zaostrzeniach POChP
• Pasteurella multocida – bakteria odpowiedzialna za zakażenia po ugryzieniach przez zwierzęta

Bakterie beztlenowe:¹⁵

• Bacteroides fragilis – najczęstszy beztlenowy patogen występujący w zakażeniach wewnątrzbrzusznych
• Fusobacterium nucleatum – beztlenowa bakteria związana z zakażeniami jamy ustnej i ropniami
• Prevotella spp. – bakterie beztlenowe występujące w jamie ustnej, przewodzie pokarmowym i układzie płciowym

Drobnoustroje, w których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹⁶

• Enterococcus faecium – gatunek enterokoka o wyższej naturalnej oporności na antybiotyki beta-laktamowe niż E. faecalis

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁷

• Escherichia coli – najczęstsza przyczyna zakażeń układu moczowego, z rosnącą opornością na antybiotyki
• Klebsiella oxytoca – patogen związany z zakażeniami szpitalnymi i pozaszpitalnymi
• Klebsiella pneumoniae – istotny patogen szpitalny, często wielolekooporny
• Proteus mirabilis – powszechna przyczyna zakażeń układu moczowego, szczególnie związanych z cewnikowaniem
• Proteus vulgaris – mniej powszechny niż P. mirabilis, ale o podobnym znaczeniu klinicznym

Drobnoustroje z opornością wrodzoną

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁸

• Acinetobacter spp. – patogen szpitalny często związany z ciężkimi zakażeniami o wysokiej oporności na antybiotyki
• Citrobacter freundii – bakteria oportunistyczna wywołująca zakażenia układu moczowego i zakażenia szpitalne
• Enterobacter spp. – istotny patogen szpitalny, naturalnie oporny na wiele antybiotyków
• Legionella pneumophila – czynnik etiologiczny legionellozy (choroby legionistów)
• Morganella morganii – patogen oportunistyczny o naturalnej oporności na wiele antybiotyków beta-laktamowych
• Providencia spp. – patogen związany z zakażeniami układu moczowego i zakażeniami ran
• Pseudomonas spp. – bakterie o znacznej oporności naturalnej, częste w zakażeniach szpitalnych
• Serratia spp. – patogen oportunistyczny powodujący zakażenia szpitalne
• Stenotrophomonas maltophilia – patogen wielolekooporny, związany z zakażeniami u pacjentów z osłabioną odpornością

Inne drobnoustroje:¹⁹

• Chlamydophila pneumoniae – wewnątrzkomórkowy patogen odpowiedzialny za atypowe zapalenie płuc
• Chlamydophila psittaci – czynnik etiologiczny ornitozy (psitakozy)
• Coxiella burnetti – bakteria wywołująca gorączkę Q
• Mycoplasma pneumoniae – patogen atypowego zapalenia płuc

Ważne uwagi kliniczne

Należy zwrócić uwagę na następujące klinicznie istotne informacje:²⁰

• Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę (MRSA) wykazują również oporność na amoksycylinę z kwasem klawulanowym, niezależnie od wyników badania wrażliwości in vitro
• Taromentin w postaci tabletek 875 mg + 125 mg nie powinien być stosowany w leczeniu zakażeń wywołanych przez szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicyliny
• W niektórych krajach Unii Europejskiej obserwuje się zmniejszoną wrażliwość na amoksycylinę z kwasem klawulanowym u ponad 10% szczepów niektórych patogenów
• Niektóre drobnoustroje wykazują naturalną pośrednią wrażliwość, przy braku nabytych mechanizmów oporności