Mechanizm działania amoksycyliny z kwasem klawulanowym

Taromentin stanowi połączenie antybiotyku beta-laktamowego (amoksycylina) z inhibitorem beta-laktamaz (kwas klawulanowy), należące do grupy farmakoterapeutycznej: połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy (kod ATC: J01CR02). Takie połączenie zapewnia rozszerzone spektrum działania przeciwbakteryjnego oraz skuteczność wobec drobnoustrojów wytwarzających enzymy rozkładające beta-laktamy.¹

Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną, która wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie aktywności jednego lub więcej enzymów, często określanych jako białka wiążące penicylinę (PBP – ang. penicillin-binding proteins). Enzymy te uczestniczą w szlaku biosyntezy peptydoglikanu, który stanowi integralny składnik strukturalny ściany komórki bakteryjnej. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia struktury ściany komórkowej, co w konsekwencji skutkuje lizą komórki i śmiercią bakterii.²

Skuteczność terapeutyczna samej amoksycyliny jest ograniczona przez podatność na rozkład przez beta-laktamazy produkowane przez oporne szczepy bakterii. Z tego powodu spektrum działania amoksycyliny stosowanej w monoterapii nie obejmuje drobnoustrojów wytwarzających te enzymy.³

Kwas klawulanowy jest związkiem o strukturze podobnej do penicylin, jednak sam nie wykazuje istotnego klinicznie działania przeciwbakteryjnego. Jego rola polega na unieczynnianiu niektórych beta-laktamaz, co zapobiega enzymatycznemu rozkładowi amoksycyliny. Dzięki temu połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym umożliwia skuteczne działanie przeciwbakteryjne wobec drobnoustrojów, które w innych warunkach byłyby oporne na działanie samej amoksycyliny.⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Podstawowym parametrem farmakokinetyczno-farmakodynamicznym determinującym skuteczność amoksycyliny jest czas, w którym stężenie leku przekracza minimalne stężenie hamujące (T>MIC) dla danego patogenu. Jest to kluczowy czynnik przewidujący efektywność terapeutyczną tego antybiotyku beta-laktamowego.⁵

Mechanizmy oporności bakterii na amoksycylinę z kwasem klawulanowym

Oporność bakterii na skojarzenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym może rozwijać się poprzez dwa główne mechanizmy:⁶

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie podlegają inhibicji przez kwas klawulanowy, w tym enzymy należące do klasy B, C i D.⁷
• Modyfikacja białek wiążących penicylinę (PBP) – zmiany w strukturze tych białek prowadzą do zmniejszenia powinowactwa antybiotyku beta-laktamowego do miejsca docelowego, co skutkuje obniżeniem skuteczności terapeutycznej.⁸

Dodatkowe mechanizmy oporności, które mogą występować szczególnie u bakterii Gram-ujemnych, obejmują: zmniejszoną przepuszczalność błony komórkowej dla antybiotyku oraz aktywne usuwanie leku z komórki za pomocą systemów pomp wyrzutowych.⁹

Wartości graniczne wrażliwości drobnoustrojów

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST – European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) ustalił wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym.¹⁰ Wartości te pozwalają na klasyfikację drobnoustrojów jako wrażliwe, średnio wrażliwe lub oporne na działanie tego leku.

Należy zwrócić uwagę na następujące istotne informacje dotyczące powyższych wartości granicznych:¹¹

• Podane wartości dotyczą stężeń amoksycyliny, przy czym w badaniach wrażliwości stężenie kwasu klawulanowego ustalono na poziomie 2 mg/L
• Dla niektórych drobnoustrojów (np. gronkowców) wartości odnoszą się do stężeń oksacyliny
• Część wartości granicznych opiera się na wartościach ustalonych dla ampicyliny lub penicyliny benzylowej
• Wartości graniczne R >8 mg/L dla szczepów opornych pozwalają na identyfikację wszystkich izolatów z mechanizmami oporności jako szczepów opornych

Wrażliwość mikroorganizmów na amoksycylinę z kwasem klawulanowym

Częstość występowania oporności na amoksycylinę z kwasem klawulanowym może zmieniać się w czasie oraz wykazywać zróżnicowanie geograficzne. Dlatego też przed wdrożeniem leczenia zaleca się zapoznanie z lokalnymi danymi dotyczącymi wzorców oporności, szczególnie w przypadku ciężkich zakażeń. W sytuacjach, gdy lokalna częstość występowania oporności podważa skuteczność leku w określonych typach zakażeń, wskazane jest zasięgnięcie porady specjalistycznej.¹²

Gatunki zwykle wrażliwe

Na skojarzenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym zwykle wrażliwe są następujące drobnoustroje:¹³

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Enterococcus faecalis
  • Gardnerella vaginalis
  • Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)
  • Streptococcus agalactiae
  • Streptococcus pneumoniae
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Actinobacillus actinomycetemcomitans
  • Capnocytophaga spp.
  • Eikenella corrodens
  • Haemophilus influenzae
  • Moraxella catarrhalis
  • Neisseria gonorrhoeae
  • Pasteurella multocida
• Bakterie beztlenowe:
  • Bacteroides fragilis
  • Fusobacterium nucleatum
  • Prevotella spp.

Gatunki z potencjalną opornością nabytą

Niektóre drobnoustroje mogą wykazywać oporność nabytą na amoksycylinę z kwasem klawulanowym:¹⁴

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Enterococcus faecium
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Escherichia coli
  • Klebsiella oxytoca
  • Klebsiella pneumoniae
  • Proteus mirabilis
  • Proteus vulgaris

Drobnoustroje o oporności naturalnej

Następujące drobnoustroje wykazują naturalną oporność na działanie amoksycyliny z kwasem klawulanowym:¹⁵

• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Acinetobacter spp.
  • Citrobacter freundii
  • Enterobacter spp.
  • Legionella pneumophila
  • Morganella morganii
  • Providencia spp.
  • Pseudomonas spp.
  • Serratia spp.
  • Stenotrophomonas maltophilia
• Inne drobnoustroje:
  • Chlamydia trachomatis
  • Chlamydophila pneumoniae
  • Chlamydophila psittaci
  • Coxiella burnetti
  • Mycoplasma pneumoniae

Dodatkowe uwagi kliniczne

Należy zwrócić uwagę na następujące ważne aspekty stosowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym:

1. Wszystkie szczepy gronkowców opornych na metycylinę wykazują oporność również na amoksycylinę z kwasem klawulanowym.¹⁶
2. Szczepy wykazujące oporność na amoksycylinę niezwiązaną z wytwarzaniem beta-laktamaz są również oporne na skojarzenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym.¹⁷
3. W przypadku zakażeń wywołanych przez Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę, stosowanie preparatu Taromentin może nie być optymalnym wyborem terapeutycznym.¹⁸
4. W niektórych krajach Unii Europejskiej raportowano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości u ponad 10% izolatów, co może wpływać na skuteczność terapii w określonych regionach.¹⁹