Właściwości farmakodynamiczne leku Tadalafil APTEO MED

Tadalafil APTEO MED należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w zaburzeniach erekcji, kod ATC: G04BE08. Preparat dostępny jest w postaci tabletek powlekanych, zawierających 10 mg substancji czynnej tadalafil.¹

Mechanizm działania

Tadalafil wykazuje działanie jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Gdy podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, zahamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Proces ten wywołuje relaksację mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek prącia, co ostatecznie skutkuje wystąpieniem erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil nie wykazuje działania terapeutycznego w przypadku braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność działania tadalafilu

Badania przeprowadzone in vitro potwierdziły, że tadalafil wykazuje wysoką selektywność wobec PDE5. Enzym ten występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyniach, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach oraz móżdżku. Istotnym aspektem działania farmakologicznego tadalafilu jest jego wybiórczość w stosunku do różnych typów fosfodiesteraz:³

• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach)^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>4}
• Wykazuje >10 000-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż PDE3 (enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych), co ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż PDE3 wpływa na czynność skurczową mięśnia sercowego^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na czynność skurczową mięśnia sercowego.”>5}
• Działa około 700 razy silniej na PDE5 niż na PDE6 (enzym siatkówki odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych)⁶
• Wykazuje >10 000-krotnie większą aktywność wobec PDE5 niż względem enzymów od PDE7 do PDE10^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>7}

Parametry działania farmakodynamicznego

Czas działania i początek efektu

W przeprowadzonych badaniach klinicznych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów oceniono czas działania tadalafilu przyjmowanego doraźnie. Wykazano, że lek w sposób istotny statystycznie poprawia jakość erekcji oraz zdolność do odbycia udanego stosunku seksualnego przez okres nawet 36 godzin od momentu przyjęcia dawki. Początek działania tadalafilu jest bardzo szybki – zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji umożliwiającej odbycie satysfakcjonującego stosunku pojawia się już po 16 minutach od zażycia leku.⁸

Wpływ na parametry układu krążenia

Podczas badań przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach tadalafil nie wykazywał, w porównaniu z placebo, istotnej różnicy w działaniu na ciśnienie tętnicze krwi:⁹

• W pozycji leżącej średnie maksymalne obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wynosiło 1,6/0,8 mm Hg
• W pozycji stojącej średnie maksymalne obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wynosiło 0,2/4,6 mm Hg
• Nie zaobserwowano istotnego wpływu na częstość akcji serca

Wpływ na percepcję wzrokową

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na narząd wzroku nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieskiego i zielonego) przy wykorzystaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te korelują z niskim powinowactwem tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. Doniesienia o zaburzeniach widzenia barw w badaniach klinicznych były rzadkie i występowały z częstością <0,1%.<sup data-drug="Tadalafil APTEO MED" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieskiego i zielonego) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zaburzeniach widzenia barw były rzadkie (10

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania kliniczne oceniające potencjalny wpływ tadalafilu stosowanego codziennie na spermatogenezę u mężczyzn:

• Jedno badanie w dawce 10 mg trwające 6 miesięcy
• Dwa badania w dawce 20 mg (jedno trwające 6 miesięcy, drugie 9 miesięcy)

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników podczas stosowania tadalafilu, jednakże jest mało prawdopodobne, aby te zmiany miały znaczenie kliniczne. Nie stwierdzono wpływu leku na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego (FSH).¹¹

Skuteczność kliniczna

Badania skuteczności w populacji ogólnej

Tadalafil w dawkach od 2 do 100 mg (z głównym naciskiem na dawki 10 mg i 20 mg) oceniano w 16 różnych badaniach klinicznych z udziałem 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji. Pacjenci różnili się pod względem:

• Nasilenia zaburzeń erekcji (łagodne, umiarkowane, ciężkie)
• Etiologii zaburzeń erekcji
• Wieku (21-86 lat)
• Pochodzenia etnicznego

W większości przypadków zaburzenia erekcji trwały przynajmniej 1 rok. Wyniki badań klinicznych wykazały wysoką skuteczność tadalafilu:¹²

• 81% pacjentów przyjmujących tadalafil zgłosiło poprawę erekcji w porównaniu z 35% w grupie placebo
• Poprawa erekcji w zależności od nasilenia zaburzeń:
  • Zaburzenia łagodne: 86% pacjentów stosujących tadalafil vs 45% w grupie placebo
  • Zaburzenia umiarkowane: 83% pacjentów stosujących tadalafil vs 42% w grupie placebo
  • Zaburzenia ciężkie: 72% pacjentów stosujących tadalafil vs 19% w grupie placebo
• 75% stosunków płciowych w grupie pacjentów stosujących tadalafil było udanych w porównaniu z 32% w grupie placebo¹³

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W 12-tygodniowym badaniu obejmującym 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 – placebo) wykazano istotną skuteczność terapeutyczną leku. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka modyfikowana zgodnie z preferencjami pacjenta) wynosił 48%, podczas gdy w grupie placebo osiągnął poziom zaledwie 17%.¹⁴

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności terapeutycznej tadalafilu. Charakterystyka badania obejmowała:

• Randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 równoległych grupach
• Udział 331 chłopców w wieku 7-14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy
• 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby z randomizacją do grup:
  • Tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała dziennie
  • Tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała dziennie
  • Placebo

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD). Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej – średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła:¹⁵

• -51,0 metrów w grupie placebo
• -64,7 metrów w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307 vs placebo)
• -59,1 metrów w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538 vs placebo)

Nie udało się również wykazać skuteczności tadalafilu w żadnej z przeprowadzonych analiz wtórnych. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w tym badaniu pozostawały zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych oczekiwanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹⁶

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.¹⁷