Właściwości farmakodynamiczne leku Sugammadex Kalceks

Sugammadex Kalceks należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako pozostałe środki lecznicze, odtrutki i jest klasyfikowany kodem ATC: V03AB35. Produkt ten występuje w postaci roztworu do wstrzykiwań o stężeniu 100 mg/ml, który jest klarowny, bezbarwny do lekko żółtego, o pH od 7 do 8 i osmolalności 300 do 500 mOsmol/kg.¹²

Mechanizm działania

Sugammadeks jest zmodyfikowaną gamma cyklodekstryną, której działanie polega na wybiórczym wiązaniu leków zwiotczających. Tworzy w osoczu kompleksy z rokuronium lub wekuronium, które są lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Poprzez to wiązanie zmniejsza ilość leków blokujących dostępnych do związania z receptorami nikotynowymi w płytce nerwowo-mięśniowej, co w konsekwencji prowadzi do zniesienia bloku przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanego przez rokuronium lub wekuronium.³

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych dotyczących zależności dawka-odpowiedź sugammadeks podawano w szerokim zakresie dawek od 0,5 mg/kg mc. do 16 mg/kg mc. Analizowano jego działanie podczas blokady wywołanej różnymi dawkami rokuronium (0,6; 0,9; 1,0 i 1,2 mg/kg mc. bromku rokuronium z i bez dawki podtrzymującej) oraz wekuronium (0,1 mg/kg mc. bromku wekuronium z i bez dawki podtrzymującej), w różnych momentach i przy różnej głębokości blokady. W tych badaniach zaobserwowano wyraźną korelację między dawką sugammadeksu a odpowiedzią kliniczną.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Sugammadeks może być podawany w różnych momentach po zastosowaniu bromku rokuronium lub wekuronium, w zależności od stopnia blokady nerwowo-mięśniowej.⁵

Rutynowe znoszenie głębokiej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

W badaniu podstawowym oceniającym znoszenie głębokiej blokady, pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rokuronium lub wekuronium. Po podaniu ostatniej dawki leku zwiotczającego, gdy stopień stymulacji tężcowej (PTC) wynosił 1-2, pacjenci otrzymywali w losowej kolejności sugammadeks w dawce 4 mg/kg mc. lub neostygminę w dawce 70 mikrogramów/kg mc. Czas od rozpoczęcia podawania leku znoszącego blokadę do powrotu stosunku T4/T1 do 0,9 przedstawiał się następująco:⁶

Rutynowe znoszenie umiarkowanej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

W innym badaniu podstawowym oceniano znoszenie umiarkowanej blokady. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rokuronium lub wekuronium. Po podaniu ostatniej dawki leku zwiotczającego, po wystąpieniu T2, pacjenci otrzymywali w losowej kolejności sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub neostygminę w dawce 50 mikrogramów/kg mc. Czas od rozpoczęcia podawania leku znoszącego blokadę do powrotu stosunku T4/T1 do 0,9 był następujący:⁷

Zniesienie blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanego przez rokuronium w porównaniu z cis-atrakurium

Przeprowadzono badanie porównujące zniesienie blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanego przez rokuronium po podaniu sugammadeksu ze zniesieniem blokady wywołanej przez cis-atrakurium po podaniu neostygminy. Po ponownym wystąpieniu T2 podano sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub neostygminę w dawce 50 mikrogramów/kg mc. Wykazano, że sugammadeks powoduje szybsze zniesienie blokady wywołanej przez rokuronium w porównaniu ze zniesieniem blokady wywołanej przez cis-atrakurium po podaniu neostygminy:⁸

Natychmiastowe zniesienie blokady

Przeprowadzono badanie porównujące czas do zniesienia blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego po zastosowaniu sukcynylocholiny (1 mg/kg mc.) z czasem zniesienia blokady wywołanej przez rokuronium (1,2 mg/kg mc.) po podaniu sugammadeksu (16 mg/kg mc., 3 minuty później).⁹

W analizie zbiorczej określono czasy zniesienia bloku przez sugammadeks w dawce 16 mg/kg mc. po podaniu bromku rokuronium w dawce 1,2 mg/kg mc.:¹⁰

Właściwości farmakodynamiczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W dwóch badaniach prowadzonych metodą otwartej próby porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sugammadeksu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i bez takich zaburzeń. W pierwszym badaniu sugammadeks podawano w dawce 4 mg/kg mc. po wywołanej przez rokuronium blokadzie o głębokości co najmniej 1-2 w skali stymulacji tężcowej (PTC) (n=68). W drugim badaniu sugammadeks podawano w dawce 2 mg/kg mc. po ponownym pojawieniu się T2 (n=30). Stwierdzono, że czas do ustąpienia blokady był nieznacznie dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. W obu badaniach nie zgłoszono przypadków szczątkowej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego ani nawrotu blokady u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Pacjenci chorobliwie otyli

W badaniu z udziałem 188 pacjentów z chorobliwą otyłością oceniano czas od podania sugammadeksu do ustąpienia umiarkowanej lub głębokiej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez rokuronium lub wekuronium. Pacjenci otrzymywali sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc. (w zależności od stopnia blokady), dawkowany albo według rzeczywistej masy ciała, albo idealnej masy ciała, w sposób losowy i z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby. Po zebraniu danych dotyczących stopnia blokady oraz zastosowanego leku zwiotczającego, mediana czasu do uzyskania współczynnika ciągu czterech (TOF) ≥ 0,9 u pacjentów otrzymujących dawkę dostosowaną do rzeczywistej masy ciała (1,8 minuty) była statystycznie istotnie krótsza (p < 0,0001) niż w grupie pacjentów, u których lek dawkowano według idealnej masy ciała (3,3 minuty).<sup data-drug="Sugammadex Kalceks" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu z udziałem 188 pacjentów, u których rozpoznano chorobliwą otyłość, oceniano czas upływający od ustąpienia umiarkowanej lub głębokiej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez rokuronium lub wekuronium. Pacjenci otrzymywali sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc., odpowiednio do stopnia blokady, w zależności od rzeczywistej masy ciała lub idealnej masy ciała w sposób losowy i z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby. Po zebraniu danych dotyczących stopnia blokady nerwowo-mięśniowej oraz leku blokującego przewodnictwo nerwowo-mięśniowe mediana czasu do uzyskania współczynnika ciągu czterech (ang. train of four, TOF) ≥ 0,9 u pacjentów otrzymujących dawkę dostosowaną do rzeczywistej masy ciała (1,8 minuty) była w sposób statystycznie istotny krótsza (p 12

Dzieci i młodzież

W badaniu z udziałem 288 pacjentów w wieku od 2 do <17 lat oceniono bezpieczeństwo i skuteczność stosowania sugammadeksu w porównaniu z neostygminą jako środka odwracającego blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołaną przez rokuronium lub wekuronium. Odwrócenie umiarkowanego bloku aż do uzyskania współczynnika TOF ≥ 0,9 było znacznie szybsze w grupie otrzymującej sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą neostygminę:

• Średnia geometryczna dla sugammadeksu (2 mg/kg mc.): 1,6 minuty
• Średnia geometryczna dla neostygminy: 7,5 minuty
• Stosunek średnich geometrycznych: 0,22; 95% CI (0,16; 0,32), (p < 0,0001)

Sugammadeks w dawce 4 mg/kg mc. powodował odwrócenie bloku głębokiego w czasie, którego średnia geometryczna wynosiła 2,0 minuty. Wyniki te były podobne do obserwowanych u osób dorosłych i spójne we wszystkich badanych grupach wiekowych (od 2 do <6 lat; od 6 do <12 lat; od 12 do <17 lat) oraz w obu grupach otrzymujących rokuronium i wekuronium.<sup data-drug="Sugammadex Kalceks" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu z udziałem 288 pacjentów w wieku od 2 do < 17 lat oceniono bezpieczeństwo i skuteczność stosowania sugammadeksu w porównaniu z neostygminą jako środka odwracającego blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołaną przez rokuronium lub wekuronium. Odwrócenie umiarkowanego bloku aż do uzyskania współczynnika TOF ≥ 0,9 było znacznie szybsze w grupie otrzymującej sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą neostygminę (średnia geometryczna wynosiła 1,6 minuty w przypadku sugammadeksu w dawce 2 mg/kg mc. oraz 7,5 minuty w przypadku neostygminy; stosunek średnich geometrycznych wynosił 0,22; 95% CI (0,16; 0,32), (p < 0,0001)). Sugammadeks w dawce 4 mg/kg mc. powodował odwrócenie bloku głębokiego w czasie, którego średnia geometryczna wynosiła 2,0 minuty. Podobne wyniki obserwowano u osób dorosłych. Działania te były spójne we wszystkich badanych grupach wiekowych (od 2 do < 6 lat; od 6 do < 12 lat; od 12 do 13

Pacjenci z ciężką chorobą układową

W badaniu przeprowadzonym z udziałem 331 pacjentów sklasyfikowanych według ASA jako Klasy 3 lub 4, oceniano częstość występowania zaburzeń rytmu serca związanych z leczeniem (bradykardia zatokowa, tachykardia zatokowa lub inne zaburzenia rytmu serca) po podaniu sugammadeksu. U pacjentów otrzymujących sugammadeks (w dawce 2 mg/kg mc., 4 mg/kg mc. lub 16 mg/kg mc.) częstość występowania zaburzeń rytmu serca związanych z leczeniem była zasadniczo zbliżona do częstości obserwowanej przy stosowaniu neostygminy (50 mikrogramów/kg mc. do dawki maksymalnej 5 mg) w połączeniu z glikopirolanem (10 mikrogramów/kg mc. do dawki maksymalnej 1 mg). Profil działań niepożądanych u pacjentów z klasyfikacją ASA 3 lub 4 był zasadniczo podobny do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów w badaniach Fazy 1 do 3 łącznie, dlatego modyfikacja dawkowania u tych pacjentów nie jest konieczna.¹⁴