Właściwości farmakokinetyczne rywastygminy

Rywastygmina jest substancją aktywną produktu leczniczego Rivastigmine Mylan dostępnego w postaci kapsułek twardych w dawkach 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg i 6 mg. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tej substancji, uwzględniając jej wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz procesy eliminacji z organizmu.¹

Wchłanianie rywastygminy

Rywastygmina charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie substancji w osoczu krwi (Cmax) obserwuje się już po około 1 godzinie od podania. Interesującą właściwością farmakokinetyczną rywastygminy jest fakt, że zwiększenie biodostępności jest około 1,5 razy większe niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki, co jest efektem oddziaływania leku z enzymem docelowym. Bezwzględna biodostępność po podaniu dawki 3 mg wynosi średnio 36% (±13%).²

Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym w znaczący sposób wpływa na parametry farmakokinetyczne rywastygminy. Podanie leku z jedzeniem powoduje:

• Opóźnienie wchłaniania leku (tmax) o 90 minut
• Zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax)
• Zwiększenie całkowitej ekspozycji na lek (AUC) o około 30%

³

Dystrybucja w organizmie

Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi około 40%. Rywastygmina wykazuje wysoką zdolność przenikania przez barierę krew-mózg, co jest kluczowe dla jej działania terapeutycznego w leczeniu choroby Alzheimera. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 l/kg, co świadczy o dobrym przenikaniu leku do tkanek organizmu.⁴

Metabolizm rywastygminy

Rywastygmina podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi, o czym świadczy krótki okres półtrwania w osoczu wynoszący około 1 godziny. Głównym szlakiem metabolicznym jest reakcja hydrolizy, zachodząca przy udziale cholinoesterazy, prowadząca do powstania dekarbamylowanego metabolitu. Ten metabolit wykazuje jedynie niewielką aktywność hamującą wobec acetylocholinoesterazy (poniżej 10% aktywności związku macierzystego) w badaniach in vitro.<sup data-drug="Rivastigmine Mylan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Rywastygmina jest szybko i w dużym stopniu metabolizowana (okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny) głównie w reakcji hydrolizy, przy udziale cholinoesterazy, do dekarbamylowanego metabolitu. Powstały w ten sposób metabolit wykazuje in vitro jedynie niewielką aktywność hamującą w stosunku do acetylocholinoesterazy (5

Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromu P450:

• CYP1A2
• CYP2D6
• CYP3A4/5
• CYP2E1
• CYP2C9
• CYP2C8
• CYP2C19
• CYP2B6

Zarówno badania in vitro, jak i badania na zwierzętach wykazały, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają jedynie niewielką rolę w metabolizmie rywastygminy.⁶

Całkowity klirens osoczowy rywastygminy jest zależny od dawki – wynosi około 130 l/h po podaniu dożylnym dawki 0,2 mg i zmniejsza się do 70 l/h po podaniu dożylnym dawki 2,7 mg.⁷

Eliminacja z organizmu

Rywastygmina w postaci niezmienionej nie jest wydalana z moczem. Główną drogą eliminacji leku jest wydalanie metabolitów przez nerki. Po podaniu rywastygminy znakowanej izotopem ¹⁴C, wydalanie z moczem zachodzi szybko i jest prawie całkowite – ponad 90% podanej dawki zostaje wydalone w ciągu 24 godzin. Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki.^{90%). Z kałem wydala się mniej niż 1% podanej dawki.”>8}

Badania nie wykazały kumulacji rywastygminy ani jej głównego metabolitu u pacjentów z chorobą Alzheimera, nawet przy długotrwałym stosowaniu.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ palenia tytoniu

Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z chorobą Alzheimera (75 palaczy i 549 osób niepalących) wykazała, że stosowanie nikotyny zwiększa klirens doustnie podawanej rywastygminy o 23% u pacjentów otrzymujących lek w postaci kapsułek w dawkach do 12 mg/dobę.¹⁰

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że biodostępność rywastygminy jest większa u osób w podeszłym wieku niż u osób młodych. Jednak badania wykonane u pacjentów z chorobą Alzheimera w wieku od 50 do 92 lat nie wykazały związanych z wiekiem różnic w biodostępności.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych ochotników, parametry farmakokinetyczne rywastygminy ulegają istotnym zmianom:

• Maksymalne stężenie (Cmax) rywastygminy jest o około 60% większe
• Całkowita ekspozycja na lek (AUC) jest ponad dwukrotnie większa

¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę rywastygminy zależy od stopnia upośledzenia funkcji nerek:

• U osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek obserwuje się ponad dwukrotny wzrost wartości Cmax i AUC w porównaniu do osób zdrowych
• U osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwuje się zmian w wartościach Cmax i AUC

¹³

Zestawienie kluczowych parametrów farmakokinetycznych rywastygminy