Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna leku Profitadal (5 mg, tabletki powlekane), należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki urologiczne, stosowane w zaburzeniach erekcji, oznaczonej kodem ATC: G04BE08. Tadalafil charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz szerokim spektrum właściwości farmakodynamicznych, które determinują jego zastosowanie kliniczne w leczeniu zaburzeń erekcji oraz łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania tadalafilu opiera się na selektywnym, odwracalnym hamowaniu specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, a zahamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Proces ten skutkuje relaksacją mięśni gładkich i napływem krwi do tkanek członka, co w konsekwencji prowadzi do erekcji. Istotnym jest fakt, że tadalafil nie wywołuje erekcji bez stymulacji seksualnej.²

Działanie tadalafilu obejmuje również wpływ na mięśnie gładkie gruczołu krokowego, pęcherza oraz naczyń doprowadzających krew do tych narządów. Zwiększenie stężenia cGMP w tych tkankach wywołuje relaksację mięśni gładkich naczyń, co zwiększa przepływ krwi. Ten mechanizm może wyjaśniać łagodzenie objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Dodatkowo, efekt terapeutyczny może być wzmacniany przez hamowanie aktywności unerwienia aferentnego zaopatrującego pęcherz oraz relaksację mięśni gładkich gruczołu krokowego i pęcherza.³

Selektywność działania

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu wobec fosfodiesterazy typu 5. Selektywność działania względem innych izoenzymów fosfodiesterazy przedstawia się następująco:

• Tadalafil działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 – enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>4}
• Tadalafil działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3 – enzym mający istotne znaczenie dla kurczliwości mięśnia sercowego^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>5}
• Tadalafil wykazuje około 700 razy silniejsze działanie wobec PDE5 niż wobec PDE6 – enzym obecny w siatkówce oka odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych⁶
• Tadalafil wykazuje ponad 10 000 razy większe powinowactwo do PDE5 niż do enzymów od PDE7 do PDE10^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>7}

Wysoka selektywność tadalafilu wobec PDE5 w porównaniu z innymi fosfodiesterazami ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ minimalizuje potencjalne działania niepożądane związane z inhibicją innych izoenzymów.

Wpływ na parametry fizjologiczne

Układ sercowo-naczyniowy

Tadalafil podawany zdrowym ochotnikom nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na ciśnienie tętnicze krwi w porównaniu z placebo. W pozycji leżącej średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia wynosiło 1,6/0,8 mm Hg (skurczowe/rozkurczowe), natomiast w pozycji stojącej 0,2/4,6 mm Hg (skurczowe/rozkurczowe). Nie zaobserwowano również istotnego wpływu na częstość akcji serca, co potwierdza bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe leku.⁸

Funkcje wzrokowe

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te są zgodne z niskim powinowactwem tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia dotyczące zmian widzenia barw występowały rzadko (mniej niż 0,1% przypadków).<sup data-drug="Profitadal" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (9

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania kliniczne mające na celu ocenę potencjalnego wpływu tadalafilu na spermatogenezę:

• Badanie 6-miesięczne z zastosowaniem tadalafilu w dawce 10 mg dziennie
• Badanie 6-miesięczne z zastosowaniem tadalafilu w dawce 20 mg dziennie
• Badanie 9-miesięczne z zastosowaniem tadalafilu w dawce 20 mg dziennie

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak prawdopodobieństwo, że zmiany te mają znaczenie kliniczne jest niewielkie. Nie odnotowano wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w leczeniu zaburzeń erekcji

Skuteczność tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych:

Badania czasu działania tadalafilu przyjmowanego doraźnie:

• W trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów wykazano, że tadalafil istotnie statystycznie poprawia erekcję i zdolność do udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od przyjęcia leku¹¹
• Zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawiała się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu¹²

Badanie u pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego:

• 12-tygodniowe badanie z udziałem 186 pacjentów (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo)
• Wykazano istotną poprawę erekcji po zastosowaniu tadalafilu
• Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana na życzenie pacjenta) wynosił 48% w porównaniu z 17% w przypadku placebo¹³

Badania tadalafilu stosowanego raz na dobę:

• Przeprowadzono 3 badania kliniczne oceniające tadalafil w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg stosowany raz na dobę
• Uczestniczyło w nich 853 pacjentów w wieku 21-82 lat, różnych grup etnicznych, z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i różnej etiologii
• W badaniach w populacji ogólnej średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił:
  • 57% i 67% dla tadalafilu 5 mg
  • 50% dla tadalafilu 2,5 mg
  • 31% i 37% dla placebo¹⁴
• W badaniu u pacjentów z zaburzeniami erekcji będącymi następstwem cukrzycy, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił:
  • 41% dla tadalafilu 5 mg
  • 46% dla tadalafilu 2,5 mg
  • 28% dla placebo¹⁵

Badanie u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5:

• 217 pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub placebo
• Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 68% w grupie tadalafilu i 52% w grupie placebo¹⁶

Skuteczność w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego

Skuteczność tadalafilu w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) została potwierdzona w czterech 12-tygodniowych badaniach klinicznych:

• Badania objęły ponad 1500 pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi BPH
• Poprawa wyników w międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego (IPSS) była istotnie większa dla tadalafilu w dawce 5 mg niż dla placebo:
  • Tadalafil 5 mg: -4,8, -5,6, -6,1 i -6,3 punktów
  • Placebo: -2,2, -3,6, -3,8 i -4,2 punktów¹⁷
• Poprawa wyników w skali IPSS występowała już po pierwszym tygodniu leczenia¹⁸
• W jednym badaniu porównującym tadalafil 5 mg, tamsulozynę 0,4 mg i placebo, poprawa wyników w skali IPSS wynosiła:
  • Tadalafil 5 mg: -6,3 punktów
  • Tamsuloyzna 0,4 mg: -5,7 punktów
  • Placebo: -4,2 punktów¹⁹

Przeprowadzono również badanie oceniające skuteczność tadalafilu u pacjentów z współistniejącymi zaburzeniami erekcji i łagodnym rozrostem gruczołu krokowego:

• Poprawa w kwestionariuszu IIEF (Międzynarodowy Wskaźnik Funkcji Erekcji) dla tadalafilu 5 mg: 6,5 punktów vs 1,8 punktów dla placebo
• Poprawa w skali IPSS dla tadalafilu 5 mg: -6,1 punktów vs -3,8 punktów dla placebo
• Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta: 71,9% dla tadalafilu 5 mg vs 48,3% dla placebo²⁰

Długoterminowa skuteczność tadalafilu w leczeniu BPH została potwierdzona w otwartej fazie przedłużenia jednego z badań, gdzie wykazano, że poprawa wyniku w skali IPSS obserwowana w 12 tygodniu utrzymywała się przez kolejny rok leczenia tadalafilem w dawce 5 mg.²¹

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), które nie wykazało skuteczności tadalafilu w tej populacji:

• Badanie z randomizacją, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych
• Uczestniczyło 331 chłopców w wieku 7-14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy
• 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, z randomizacją do grupy otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc., grupy otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. lub grupy otrzymującej placebo
• Pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiana wyniku w teście 6-minutowego marszu (6MWD)
  • Średnia zmiana 6MWD w 48 tygodniu: -51,0 m w grupie placebo, -64,7 m w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307), -59,1 m w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538)
• Nie znaleziono dowodów na skuteczność tadalafilu w żadnej z analizy wtórnych
• Profil bezpieczeństwa stosowania był zgodny z profilem tadalafilu oraz działaniami niepożądanymi przewidywanymi u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy²²

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.²³