Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania mykofenolanu mofetylu

Mykofenolan mofetylu jako lek immunosupresyjny wymaga szczególnej uwagi podczas ordynowania oraz monitorowania pacjentów. Poniżej przedstawiono kluczowe obszary wymagające zwiększonej czujności klinicznej podczas stosowania tego produktu leczniczego.¹

Ryzyko rozwoju nowotworów

Pacjenci poddani terapii immunosupresyjnej, obejmującej mykofenolan mofetylu w schematach skojarzonych, charakteryzują się zwiększonym ryzykiem rozwoju chłoniaków oraz innych nowotworów złośliwych, ze szczególnym uwzględnieniem nowotworów skóry. Ryzyko to koreluje przede wszystkim z intensywnością oraz czasem trwania immunosupresji, a nie ze stosowaniem konkretnego produktu leczniczego.²

W celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów skóry należy stosować następujące strategie profilaktyczne:

• Ograniczenie ekspozycji na promieniowanie słoneczne i UV³
• Stosowanie odpowiedniej odzieży ochronnej⁴
• Regularne stosowanie kremów z wysokim filtrem przeciwsłonecznym⁵

Zakażenia oportunistyczne i powikłania infekcyjne

Terapia mykofenolanem mofetylu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, które mogą mieć charakter:

• Bakteryjny⁶
• Grzybiczny⁷
• Wirusowy⁸
• Pasożytniczy⁹

Należy zachować szczególną ostrożność w odniesieniu do zagrożeń, takich jak:

• Zakażenia prowadzące do sepsy i zgonu¹⁰
• Reaktywacja latentnych infekcji wirusowych, w tym wirusowego zapalenia wątroby typu B i C¹¹
• Zakażenia wywołane poliomawirusami, w tym nefropatia związana z wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z wirusem JC¹²

Szczególnie zagrożeni są pacjenci będący nosicielami wirusów HBV i HCV, u których może dojść do reaktywacji zakażenia w trakcie terapii immunosupresyjnej.¹³ Należy podkreślić, że ciężkie infekcje często wiążą się z wysokim całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do stanów zagrażających życiu.¹⁴

Z uwagi na cytostatyczne działanie kwasu mykofenolowego na limfocyty B i T, u pacjentów z COVID-19 może wystąpić nasilenie objawów infekcji, co wymaga indywidualnego dostosowania postępowania klinicznego.¹⁵

Hipogammaglobulinemia i powikłania płucne

U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi odnotowano przypadki hipogammaglobulinemii powiązanej z nawracającymi infekcjami.¹⁶ W niektórych przypadkach zmiana leku na inny preparat immunosupresyjny skutkowała normalizacją stężenia IgG w surowicy.¹⁷

U pacjentów z nawracającymi infekcjami zaleca się:

1. Monitorowanie stężenia immunoglobulin w surowicy¹⁸
2. W przypadku klinicznie istotnej, utrzymującej się hipogammaglobulinemii – wdrożenie odpowiedniego postępowania klinicznego¹⁹

Odnotowano również przypadki rozstrzenia oskrzeli u dorosłych i dzieci otrzymujących mykofenolan mofetylu w kombinacji z innymi lekami immunosupresyjnymi.²⁰ W niektórych przypadkach zmiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjny prowadziła do poprawy funkcji układu oddechowego.²¹ Ryzyko rozstrzenia oskrzeli może wiązać się z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem leku na płuca.²²

Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i włóknienia płuc, w tym przypadki zakończone zgonem.²³ Zaleca się monitorowanie stanu pacjentów, u których występują uporczywe objawy płucne, takie jak kaszel i duszność.²⁴

Monitorowanie parametrów hematologicznych

Pacjenci otrzymujący mykofenolan mofetylu wymagają regularnego monitorowania pod kątem neutropenii, która może być związana z:

• Działaniem samego mykofenolanu²⁵
• Leczeniem skojarzonym²⁶
• Zakażeniami wirusowymi²⁷
• Współistnieniem powyższych czynników²⁸

Zalecany schemat monitorowania morfologii krwi przedstawia się następująco:

²⁹

W przypadku wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów <1,3 x 10³/μl) należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia mykofenolanem mofetylu.³⁰

Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.³¹ Mechanizm, w którym mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA, nie jest znany.³² Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia mykofenolanem mofetylu może spowodować ustąpienie PRCA.³³ Zmiany w leczeniu mykofenolanem mofetylu należy wprowadzać pod ścisłą obserwacją biorców przeszczepu, aby zminimalizować ryzyko odrzucenia przeszczepu.³⁴

Pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania:

• Wszelkich objawów zakażenia³⁵
• Niespodziewanego powstawania siniaków³⁶
• Krwawienia³⁷
• Jakichkolwiek innych objawów niewydolności szpiku kostnego³⁸

Szczepienia u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu

Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia mykofenolanem mofetylu:

• Szczepienia mogą być mniej skuteczne³⁹
• Należy unikać stosowania szczepionek żywych atenuowanych⁴⁰

Szczepienia przeciw grypie mogą być korzystne u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu.⁴¹ Zaleca się, aby lekarz zapoznał się z krajowymi wytycznymi dotyczącymi szczepień przeciw grypie.⁴²

Ostrzeżenia dotyczące układu pokarmowego

Stosowanie mykofenolanu mofetylu wiązało się ze zwiększoną częstością działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków:

• Owrzodzeń przewodu pokarmowego⁴³
• Krwawień z przewodu pokarmowego⁴⁴
• Perforacji przewodu pokarmowego⁴⁵

Z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania leku pacjentom z aktywną, nasiloną chorobą przewodu pokarmowego.⁴⁶

Ze względu na mechanizm działania należy unikać stosowania mykofenolanu mofetylu u pacjentów z rzadkim, wrodzonym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HGPRT), jak w zespole Lescha-Nyhana i Kelleya-Seegmillera.⁴⁷

Interakcje lekowe

Podczas modyfikacji terapii skojarzonej należy zachować ostrożność, zwłaszcza przy:

• Zmianie ze schematów zawierających leki immunosupresyjne wpływające na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. cyklosporyna) na leki pozbawione tego działania (np. takrolimus, syrolimus, belatacept) lub odwrotnie⁴⁸
• Włączaniu leków z innych grup, które wpływają na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. kolestyramina, antybiotyki), gdyż mogą one zmniejszać stężenie MPA w osoczu i skuteczność terapii⁴⁹

W przypadku pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym, przy zmianie leczenia skojarzonego lub dodaniu/odstawieniu leku wchodzącego w interakcje, zaleca się monitorowanie stężenia MPA w celu zapewnienia odpowiedniej immunosupresji.⁵⁰

Należy bezwzględnie unikać jednoczesnego stosowania:

• Mykofenolanu mofetylu i azatiopryny, ponieważ takie połączenie nie było przedmiotem badań⁵¹

Szczególnej uwagi wymaga jednoczesne stosowanie mykofenolanu mofetylu i kolestyraminy, ze względu na istotne zmniejszenie wartości AUC dla MPA, co może skutkować obniżeniem skuteczności leku.⁵²

Nie ustalono stosunku ryzyka do korzyści z leczenia skojarzonego mykofenolanem mofetylu i syrolimusem.⁵³

Szczególne grupy pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku istnieje zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych, takich jak:

• Zakażenia (w tym narządowa postać zakażenia wirusem CMV)⁵⁴
• Krwawienia z przewodu pokarmowego⁵⁵
• Obrzęk płuc⁵⁶

Potencjał teratogenny

Mykofenolan charakteryzuje się silnym działaniem teratogennym na człowieka.⁵⁷ Po ekspozycji na MMF w czasie ciąży zgłaszano:

• Samoistne poronienia – od 45% do 49% przypadków⁵⁸
• Wady wrodzone – od 23% do 27% przypadków⁵⁹

Z tego powodu produkt Mycophenolate mofetil Sandoz 500 mg tabletki powlekane jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu.⁶⁰

Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego, dotyczącymi między innymi:

• Metod antykoncepcji⁶¹
• Wykonywania testów ciążowych⁶²

Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan rozumieją:

• Ryzyko szkodliwego wpływu na dziecko⁶³
• Konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji⁶⁴
• Konieczność natychmiastowej konsultacji z lekarzem w razie podejrzewania ciąży⁶⁵

Wymogi dotyczące antykoncepcji

Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych po stosowaniu mykofenolanu mofetylu w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia.⁶⁶

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu, chyba że wybraną metodą antykoncepcji jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia.⁶⁷

Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji w celu ograniczenia ryzyka nieskuteczności antykoncepcji i niezamierzonej ciąży.⁶⁸

Materiały edukacyjne

Podmiot odpowiedzialny udostępni fachowym pracownikom służby zdrowia materiały edukacyjne w celu:

• Ułatwienia pacjentom uniknięcia narażenia płodu na działanie mykofenolanu mofetylu⁶⁹
• Dostarczenia dodatkowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania⁷⁰

Materiały te podkreślą:

• Ostrzeżenia przed teratogennym działaniem mykofenolanu mofetylu⁷¹
• Informacje o antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia⁷²
• Konieczność wykonywania testów ciążowych⁷³

Lekarz powinien przedstawić pełną informację o ryzyku działania teratogennego i metodach zapobiegania ciąży kobietom w wieku rozrodczym oraz, jeśli to wskazane, mężczyznom.⁷⁴

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjenci leczeni mykofenolanem mofetylu muszą przestrzegać następujących zasad:

• Nie być dawcą krwi w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 6 tygodni po odstawieniu leku⁷⁵
• Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia w trakcie leczenia oraz przez 90 dni po odstawieniu leku⁷⁶

Produkt Mycophenolate mofetil Sandoz 500 mg tabletki powlekane zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.⁷⁷