Specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu leczniczego Methofill

Metotreksat jest lekiem o potencjalnie poważnych działaniach niepożądanych, który wymaga szczególnej ostrożności podczas stosowania. Pacjenci powinni być dokładnie poinformowani o ryzykach związanych z terapią oraz monitorowani przez doświadczonych specjalistów medycznych ¹.

Dawkowanie i schemat podawania

Kluczowym aspektem bezpiecznego stosowania metotreksatu jest przestrzeganie schematu dawkowania. Lek powinien być przyjmowany tylko raz w tygodniu, a dzień przyjmowania musi być wyraźnie określony na recepcie. Lekarz ma obowiązek upewnić się, że pacjent rozumie ten schemat i jest świadomy konsekwencji nieprzestrzegania zaleceń ².

Należy zwrócić szczególną uwagę na fakt, że dawki powyżej 20 mg na tydzień mogą znacząco zwiększać toksyczność leku, zwłaszcza w odniesieniu do zahamowania czynności szpiku kostnego ³.

Monitorowanie pacjenta

Ścisłe monitorowanie jest niezbędne dla wczesnego wykrycia potencjalnych działań toksycznych. Szczególnie istotne jest to u pacjentów po wcześniejszej radioterapii (zwłaszcza miednicy), z zaburzeniami czynności układu krwiotwórczego, w podeszłym wieku oraz u małych dzieci ⁴.

Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest przeprowadzenie następujących badań ⁵:

• Morfologia krwi z rozmazem i określeniem liczby płytek
• Badania enzymów wątrobowych
• Oznaczenie stężenia bilirubiny i albuminy w surowicy
• RTG klatki piersiowej
• Badania czynności nerek
• W razie wskazań klinicznych – wykluczenie gruźlicy oraz wirusowego zapalenia wątroby typu B i C

W trakcie leczenia monitoring powinien obejmować ⁶:

• Badanie jamy ustnej i gardła w kierunku zmian błony śluzowej
• Pełną morfologię krwi z rozmazem i liczeniem płytek
• Badania czynności wątroby

Częstotliwość monitorowania powinna być następująca ⁷:

1. Co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie
2. Co dwa tygodnie przez następny miesiąc
3. Później, zależnie od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta – co najmniej raz w miesiącu przez kolejne sześć miesięcy
4. Następnie co najmniej co trzy miesiące

W przypadku zwiększenia dawki należy zwiększyć częstość monitorowania, a pacjentów w podeszłym wieku należy monitorować w krótszych odstępach czasu ⁸.

Zaburzenia czynności narządów

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na opóźnione wydalanie metotreksatu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, osoby takie należy leczyć ze szczególną ostrożnością i tylko małymi dawkami metotreksatu ⁹.

Zaburzenia czynności wątroby

Metotreksat należy stosować tylko z dużą ostrożnością, jeśli w ogóle, u pacjentów z ciężką chorobą wątroby, zwłaszcza jeśli jest/była związana z alkoholem ¹⁰.

Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać, jeśli występują utrzymujące się lub istotne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, innych nieinwazyjnych badaniach zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby ¹¹.

Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują ¹²:

• Wcześniejsze nadmierne spożywanie alkoholu
• Utrzymujący się wzrost aktywności enzymów wątrobowych
• Choroba wątroby w wywiadzie
• Dziedziczne zaburzenia wątroby w wywiadzie
• Cukrzyca
• Otyłość
• Wcześniejszy kontakt z hepatotoksycznymi lekami lub substancjami chemicznymi
• Długotrwałe leczenie metotreksatem

Potencjalne ryzyko związane z płodnością i reprodukcją

Wpływ na płodność

Metotreksat może powodować upośledzenie płodności, oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki w trakcie i przez krótki okres po przerwaniu leczenia, wpływając na spermatogenezę i oogenezę. Efekty te wydają się być odwracalne po zaprzestaniu leczenia ¹³.

Teratogenność i ryzyko reprodukcyjne

Metotreksat wykazuje działanie embriotoksyczne, może powodować poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego powodu konieczne jest ¹⁴:

• Omówienie z pacjentkami w wieku rozrodczym możliwego wpływu na reprodukcję, ryzyko utraty ciąży i wrodzonych wad rozwojowych
• Potwierdzenie braku ciąży przed rozpoczęciem leczenia w przypadku wskazań nieonkologicznych
• Stosowanie skutecznej antykoncepcji przez kobiety w wieku rozrodczym w trakcie leczenia i przez co najmniej sześć miesięcy po jego zakończeniu

Reakcje niepożądane i działania niepożądane

Działania niepożądane dotyczące skóry

Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić następujące reakcje skórne ¹⁵:

• Nawroty zapalenia skóry wywołane promieniowaniem
• Oparzenia słoneczne (reakcje przypominające)
• Nasilenie zmian łuszczycowych podczas narażenia na promieniowanie UV

Po pojedynczej lub wielokrotnych dawkach metotreksatu zgłaszano ciężkie, czasami śmiertelne reakcje skórne, w tym martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (zespół Lyella) oraz zespół Stevensa-Johnsona ¹⁶.

Działania niepożądane neurologiczne

U pacjentów leczonych metotreksatem opisywano przypadki encefalopatii/leukoencefalopatii, które obserwowano zarówno u pacjentów z chorobą nowotworową, jak i u pacjentów ze wskazaniami nienowotworowymi ¹⁷.

Zgłaszano również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. PML może prowadzić do zgonu i należy ją uwzględniać w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pojawiają się nowe lub nasilają się istniejące objawy neurologiczne ¹⁸.

Nietolerancja laktozy

Tabletki Methofill zawierają laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego ¹⁹.

Interakcje lekowe

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ)

Istnieje ryzyko wystąpienia interakcji między NLPZ a metotreksatem, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jeśli konieczne jest leczenie skojarzone, należy ²⁰:

• Monitorować morfologię krwi i czynność nerek
• Zachować szczególną ostrożność, jeśli NLPZ i metotreksat są podawane w ciągu 24 godzin (może dojść do wzrostu stężenia metotreksatu w osoczu i nasilenia działania toksycznego)

Interakcje z lekami hepatotoksycznymi

Pacjenci przyjmujący potencjalnie hepatotoksyczne produkty lecznicze podczas leczenia metotreksatem (np. leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna i retinoidy) powinni być ściśle monitorowani w kierunku nasilenia hepatotoksyczności ²¹.

Podczas leczenia metotreksatem należy bezwzględnie unikać spożywania alkoholu. Regularne spożywanie alkoholu i podawanie dodatkowych leków o działaniu hepatotoksycznym zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia hepatotoksycznych działań niepożądanych metotreksatu ²².

Interakcje z lekami hematotoksycznymi

Podawanie dodatkowych hematotoksycznych produktów leczniczych (np. metamizol) zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia ciężkich hematotoksycznych działań niepożądanych metotreksatu ²³.

Interakcje z innymi lekami

Należy wziąć pod uwagę interakcje farmakokinetyczne między metotreksatem, lekami przeciwdrgawkowymi (zmniejszone stężenie metotreksatu w surowicy) i 5-fluoruracylem (wydłużony okres półtrwania 5-fluoruracylu) ²⁴.

Istotne są również interakcje z lekami wypierającymi metotreksat z wiązania z albuminami surowicy, co zwiększa jego biodostępność i toksyczność. Do takich leków należą ²⁵:

• Salicylany
• Fenylobutazon
• Difenylohydantoina (fenytoina)
• Barbiturany
• Środki uspokajające
• Doustne środki antykoncepcyjne
• Tetracykliny
• Pochodne amidopiryny
• Sulfonamidy
• Diuretyki tiazydowe
• Doustne leki hipoglikemizujące
• Doksorubicyna
• P-aminobenzoesan

Probenecyd i słabe kwasy organiczne mogą również zmniejszać cewkowe wydzielanie metotreksatu, powodując pośrednie zwiększenie dawki ²⁶.

Antybiotyki, takie jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna, mogą w indywidualnych przypadkach zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, prowadząc do zwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy, czemu towarzyszą objawy toksyczności hematologicznej i żołądkowo-jelitowej ²⁷.

Interakcje z antybiotykami doustnymi

Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania, mogą zmniejszać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub mogą zaburzać jelitowo-wątrobowe krążenie metotreksatu ze względu na hamowanie rozwoju fauny jelitowej i metabolizmu metotreksatu przez bakterie ²⁸.

Leki powodujące niedobór kwasu foliowego

Jednoczesne stosowanie leków, które mogą powodować niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol) może powodować zwiększenie toksyczności metotreksatu. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z istniejącym wcześniej niedoborem kwasu foliowego ²⁹.

Z drugiej strony, jednoczesne podawanie produktów leczniczych zawierających kwas folinowy lub preparatów witaminowych zawierających kwas foliowy lub jego pochodne może osłabić skuteczność metotreksatu ³⁰.

Inne istotne interakcje

Połączenie metotreksatu i sulfasalazyny może nasilać działanie metotreksatu, ponieważ sulfasalazyna hamuje syntezę kwasu foliowego. Może to powodować zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ³¹.

Cyklosporyna może zwiększać skuteczność i toksyczność metotreksatu. Istnieje ryzyko nadmiernej immunosupresji oraz ryzyko limfoproliferacji po jednoczesnym zastosowaniu tych leków ³².

Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co może skutkować zwiększoną toksycznością, w tym ciężką, nieprzewidywalną mielosupresją i zapaleniem jamy ustnej ³³.

Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej, takich jak omeprazol lub pantoprazol, może opóźniać wydalanie metotreksatu przez nerki ³⁴.

Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii ³⁵.

Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny, dlatego podczas jednoczesnego leczenia metotreksatem należy monitorować stężenie teofiliny w surowicy ³⁶.

Skojarzone podawanie merkaptopuryny i metotreksatu może zwiększyć biodostępność merkaptopuryny, prawdopodobnie w wyniku zahamowania jej metabolizmu ³⁷.

Szczepienia

Ze względu na możliwy wpływ na układ odpornościowy, metotreksat może fałszować wyniki szczepień i testów immunologicznych. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać jednoczesnego szczepienia żywymi szczepionkami ³⁸.

Ciąża, karmienie piersią i antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja

Kobiety nie mogą zajść w ciążę podczas leczenia metotreksatem, a w trakcie leczenia i co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinny stosować skuteczną antykoncepcję ³⁹.

Antykoncepcja u mężczyzn

Chociaż nie ma jednoznacznych dowodów na zwiększone ryzyko wad rozwojowych przy ekspozycji ojca na małe dawki metotreksatu, zaleca się aktywnym seksualnie mężczyznom lub ich partnerkom stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu ⁴⁰.

Ciąża

Stosowanie metotreksatu w ciąży ze wskazań nieonkologicznych jest przeciwwskazane. Jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia metotreksatem lub do sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy zasięgnąć porady lekarza odnośnie ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko ⁴¹.

Metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi, co zwiększa ryzyko samoistnych poronień, zahamowania wzrostu wewnątrzmacicznego i wad wrodzonych. Zgłaszano przypadki śmierci płodu, poronień i wad wrodzonych (np. twarzoczaszki, układu sercowo-naczyniowego, ośrodkowego układu nerwowego i kończyn) ⁴².

Karmienie piersią

Ponieważ metotreksat przenika do mleka kobiecego i może powodować wystąpienie objawów toksyczności u niemowląt karmionych piersią, leczenie w trakcie laktacji jest przeciwwskazane. Należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem terapii ⁴³.

Inne ostrzeżenia

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W trakcie leczenia mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, np. zmęczenie i zawroty głowy, które mogą wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ⁴⁴.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

W przypadku przedawkowania metotreksatu, folinian wapnia jest swoistym antidotum. W razie przypadkowego przedawkowania należy w ciągu 1 godziny podać dożylnie lub domięśniowo dawkę folinianu wapnia równą lub większą od niewłaściwej dawki metotreksatu, a następnie kontynuować podawanie do momentu, gdy stężenie metotreksatu w surowicy spadnie poniżej 10⁻⁷ mol/l ⁴⁵.

W przypadku znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu, aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych ⁴⁶.