Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Mercilon (0,15 mg dezogestrelu + 0,02 mg etynyloestradiolu) zostały dokładnie przebadane i udokumentowane. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych dla obu składników aktywnych tego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Omówiono parametry dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także charakterystykę stanów stacjonarnych dla obu substancji czynnych.¹

Dezogestrel – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po doustnym podaniu, dezogestrel charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Substancja ta jest następnie metabolizowana do etonogestrelu, który stanowi aktywny metabolit. Maksymalne stężenie dezogestrelu w surowicy krwi pacjentek obserwuje się około 1,5 godziny po przyjęciu tabletki. Biodostępność tej substancji jest wysoka i mieści się w zakresie od 62% do 81%.²

Dystrybucja

Etonogestrel, będący aktywnym metabolitem dezogestrelu, wykazuje silne powinowactwo do białek osocza. Wiąże się głównie z albuminami krwi oraz globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Analiza wiązania z białkami osocza wskazuje, że tylko niewielka część, stanowiąca od 2% do 4% całkowitego stężenia leku we krwi, występuje w postaci niezwiązanej (wolnej). Znacząca część, od 40% do 70%, wiąże się specyficznie z SHBG. Istotnym zjawiskiem jest to, że etynyloestradiol (drugi składnik produktu Mercilon) indukuje zwiększenie stężenia SHBG, co wpływa na dystrybucję etonogestrelu w obrębie białek osocza. Efektem tego jest zwiększenie frakcji związanej z SHBG przy jednoczesnym zmniejszeniu frakcji związanej z albuminami. Objętość dystrybucji dezogestrelu wynosi 1,5 l/kg masy ciała.³

Metabolizm

Etonogestrel podlega kompleksowym przemianom metabolicznym, które są charakterystyczne dla związków steroidowych. Proces ten zachodzi całkowicie, co oznacza, że lek jest intensywnie metabolizowany w organizmie. Klirens osocza dla dezogestrelu wynosi około 2 ml/min/kg masy ciała. W badaniach farmakokinetycznych nie stwierdzono istotnych interakcji metabolicznych z jednocześnie podawanym etynyloestradiolem.⁴

Eliminacja

Profil stężenia etonogestrelu w osoczu charakteryzuje się dwufazowym spadkiem. Końcowa faza dystrybucji leku określana jest przez okres półtrwania wynoszący około 30 godzin, co wskazuje na długotrwałe utrzymywanie się aktywnego metabolitu w organizmie. Eliminacja dezogestrelu i jego metabolitów odbywa się dwoma drogami – przez nerki z moczem oraz przez wątrobę z żółcią, przy czym stosunek wydalania tymi drogami wynosi 6:4 (mocz:żółć).⁵

Stan stacjonarny

Parametry farmakokinetyczne etonogestrelu są w znacznym stopniu zależne od stężenia SHBG, które pod wpływem etynyloestradiolu ulega trzykrotnemu zwiększeniu. W związku z tym, kolejne podania produktu Mercilon powodują stopniowy wzrost stężenia etonogestrelu w surowicy krwi, osiągając poziom około dwu- do trzykrotnie wyższy niż po podaniu pojedynczej dawki. Stan stacjonarny stężenia etonogestrelu jest osiągany w drugiej połowie cyklu przyjmowania leku, co ma istotne znaczenie terapeutyczne i przekłada się na stabilność działania antykoncepcyjnego.⁶

Etynyloestradiol – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Etynyloestradiol, podobnie jak dezogestrel, po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie tej substancji w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko, w ciągu 1-2 godzin po przyjęciu tabletki. Warto podkreślić, że biodostępność całkowita etynyloestradiolu wynosi około 60%. Jest ona wynikiem dwóch procesów farmakokinetycznych zachodzących przed dostaniem się leku do krążenia ogólnego: przedsystemowego sprzęgania oraz efektu pierwszego przejścia.⁷

Dystrybucja

Etynyloestradiol wykazuje bardzo wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się w znacznym stopniu z albuminami osocza poprzez wiązanie niespecyficzne. Stopień wiązania jest wyjątkowo wysoki i wynosi około 98,5% całkowitego stężenia leku. Dodatkowo, etynyloestradiol powoduje zwiększenie stężenia SHBG w osoczu, co wpływa pośrednio na dystrybucję dezogestrelu. Objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi 5 l/kg masy ciała, co wskazuje na rozległą dystrybucję tej substancji w organizmie.⁸

Metabolizm

Metabolizm etynyloestradiolu jest złożony i obejmuje szereg procesów enzymatycznych. W badaniach in vitro wykazano, że etynyloestradiol jest inhibitorem kilku izoenzymów cytochromu P450, co jest istotne z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych:

• Odwracalnie hamuje enzymy CYP2C19, CYP1A1 oraz CYP1A2
• Nieodwracalnie (poprzez mechanizm zwany „mechanism based”) hamuje CYP3A4/5, CYP2C8 oraz CYP2J2

Etynyloestradiol podlega również przedsystemowemu sprzęganiu w jelicie cienkim i w wątrobie. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja aromatyczna, prowadząca do powstawania licznych pochodnych hydroksylowych i metylowych. Metabolity te mogą występować zarówno w postaci wolnej, jak i związanej z glukuronidami i siarczanami, co zwiększa ich rozpuszczalność w wodzie i ułatwia eliminację. Klirens osocza etynyloestradiolu wynosi około 5 ml/min/kg masy ciała.⁹

Eliminacja

Podobnie jak w przypadku dezogestrelu, stężenie etynyloestradiolu w osoczu zmniejsza się w dwóch fazach. W fazie końcowej okres półtrwania wynosi około 24 godzin. Należy zauważyć, że etynyloestradiol, który nie uległ przemianom metabolicznym, nie jest wydalany w formie niezmienionej. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane z organizmu dwoma drogami: z moczem oraz z żółcią, przy czym stosunek wydalania wynosi 4:6 (mocz:żółć). Okres półtrwania wydalania metabolitów etynyloestradiolu jest krótszy niż samej substancji macierzystej i wynosi około 1 doby.¹⁰

Stan stacjonarny

Stan stacjonarny stężenia etynyloestradiolu w osoczu osiągany jest stosunkowo szybko, po 3-4 dobach regularnego przyjmowania produktu Mercilon. W stanie stacjonarnym stężenie etynyloestradiolu w osoczu jest większe o 30-40% w porównaniu ze stężeniem osiąganym po podaniu pojedynczej dawki. Ta kumulacja etynyloestradiolu ma istotne znaczenie dla mechanizmu działania antykoncepcyjnego i wpływa na farmakokinetykę dezogestrelu poprzez indukcję syntezy SHBG.¹¹

Interakcje farmakokinetyczne pomiędzy składnikami

Produkt leczniczy Mercilon zawiera dwie substancje czynne, które wykazują pewne interakcje farmakokinetyczne. Najważniejszą z nich jest wpływ etynyloestradiolu na zwiększenie stężenia SHBG w osoczu, co w konsekwencji modyfikuje dystrybucję etonogestrelu (aktywnego metabolitu dezogestrelu). Zwiększenie stężenia SHBG prowadzi do zmiany stosunku frakcji etonogestrelu związanej z SHBG do frakcji związanej z albuminami. W efekcie więcej etonogestrelu wiąże się z SHBG, a mniej z albuminami. Interakcja ta ma istotne znaczenie dla profilu farmakokinetycznego produktu i jego skuteczności antykoncepcyjnej.¹²