Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Syldenafil, jako substancja czynna produktu leczniczego MENSIL MAX, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, co wymaga szczególnej uwagi przy jego stosowaniu. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę wpływu innych leków na działanie syldenafilu oraz wpływu syldenafilu na farmakokinetykę i farmakodynamikę innych produktów leczniczych.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie syldenafilu

Metabolizm syldenafilu – badania in vitro

Syldenafil metabolizowany jest głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450, a dokładnie przez jego izoenzym 3A4 i w mniejszym stopniu przez izoenzym 2C9. Z tego powodu inhibitory tych izoenzymów mogą znacząco zmniejszać klirens syldenafilu, podczas gdy induktory mogą go zwiększać.²

Badania in vivo – interakcje z inhibitorami cytochromu P450

Analizy populacyjne danych farmakokinetycznych z badań klinicznych wykazały zmniejszenie klirensu syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami izoenzymu CYP3A4, takimi jak ketokonazol, erytromycyna czy cymetydyna. Pomimo braku zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych u tych pacjentów, przy jednoczesnym stosowaniu syldenafilu z inhibitorami CYP3A4, zaleca się rozważenie zastosowania dawki początkowej 25 mg, gdy o terapii decyduje lekarz.³

Szczególnie istotne interakcje zaobserwowano z następującymi lekami:

• Rytonawir (inhibitor proteazy HIV) – jednoczesne zastosowanie rytonawiru (500 mg 2 razy na dobę) z syldenafilem (w pojedynczej dawce 100 mg) powodowało znaczące zwiększenie stężenia syldenafilu – Cmax o 300% (4-krotny wzrost) i AUC o 1000% (11-krotny wzrost). Po 24 godzinach stężenie syldenafilu wynosiło około 200 ng/ml, w porównaniu do stężenia około 5 ng/ml po podaniu samego syldenafilu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru, a maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.⁴
• Sakwinawir (inhibitor proteazy HIV) – jednoczesne stosowanie sakwinawiru (1200 mg 3 razy na dobę) z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg) powodowało zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% oraz wzrost AUC syldenafilu o 210%. Syldenafil nie wpływał na parametry farmakokinetyczne sakwinawiru.⁵
• Erytromycyna – podanie jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu jednocześnie z erytromycyną (500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni) powodowało zwiększenie AUC syldenafilu o 182%.⁶
• Azytromycyna – w badaniach zdrowych mężczyzn nie wykazano wpływu stosowania azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na parametry farmakokinetyczne syldenafilu i jego głównego metabolitu.⁷
• Cymetydyna – zastosowanie cymetydyny w dawce 800 mg jednocześnie z syldenafilem (50 mg) powodowało zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy o 56%.⁸
• Sok grejpfrutowy – będący słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.⁹
• Bozentanu (antagonista endoteliny, induktor CYP3A4) – równoczesne podawanie bozentanu (125 mg dwa razy na dobę) z syldenafilem w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodowało zmniejszenie wartości AUC syldenafilu o 62,6% i Cmax syldenafilu o 55,4%.¹⁰

Należy spodziewać się, że zastosowanie silniejszych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol czy itrakonazol, mogłoby wywierać jeszcze silniejszy wpływ na farmakokinetykę syldenafilu.¹¹

Jednorazowe dawki leków zobojętniających kwas solny (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu) nie wpływały na dostępność biologiczną syldenafilu.¹²

Szczególnie istotne jest, że równoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, powoduje znaczne zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.¹³

Warto również zwrócić uwagę na nikorandyl, który jest połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu. Ze względu na zawartość azotanu może powodować poważne interakcje z syldenafilem.¹⁴

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Badania in vitro – wpływ na cytochrom P450

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μM). Biorąc pod uwagę, że najwyższe stężenia syldenafilu w surowicy po zastosowaniu zalecanych dawek wynoszą około 1 μM, jest mało prawdopodobne, aby produkt leczniczy MENSIL MAX wpływał znacząco na klirens substratów tych izoenzymów.¹⁶

Badania in vivo – wpływ na inne produkty lecznicze

W wyniku stwierdzonego wpływu syldenafilu na przemiany metaboliczne, w których biorą udział tlenek azotu i cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP), syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów. Dlatego jednoczesne stosowanie syldenafilu i leków uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.¹⁷

Riocyguat: Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych wykazano nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, bez wykazania korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, jest przeciwwskazane.¹⁸

Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki alfa-adrenolityczne może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych, podatnych chorych. Najczęściej występuje to w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu. W badaniach interakcji z doksazosyną (4 mg i 8 mg) u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) obserwowano następujące zmiany ciśnienia krwi:¹⁹

• W pozycji leżącej: średnie dodatkowe obniżenie wartości ciśnienia krwi o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg dla trzech różnych dawek syldenafilu
• W pozycji stojącej: średnie dodatkowe obniżenie wartości ciśnienia krwi o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg

W trakcie jednoczesnego podawania syldenafilu i doksazosyny u nielicznych pacjentów występowały objawy niedociśnienia ortostatycznego, głównie zawroty głowy oraz zamroczenie, ale nie dochodziło do omdleń.²⁰

Inne istotne obserwacje dotyczące interakcji syldenafilu z innymi lekami:

• Nie wykazano istotnych interakcji podczas stosowania syldenafilu (50 mg) jednocześnie z metabolizowanymi przez CYP2C9 tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg).²¹
• Syldenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego (150 mg).²²
• Syldenafil (50 mg) nie nasilał obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl.²³
• Nie stwierdzono różnic w występowaniu objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil (w porównaniu do placebo) jednocześnie z różnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.²⁴
• W badaniu interakcji u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu (100 mg) i amlodypiny stwierdzono dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, mierzonego w pozycji leżącej, o 8 mmHg oraz dodatkowe obniżenie ciśnienia rozkurczowego o 7 mmHg.²⁵
• U zdrowych ochotników płci męskiej syldenafil w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodował zwiększenie wartości AUC bozentanu o 49,8% oraz Cmax bozentanu o 42% (125 mg dwa razy na dobę).²⁶
• Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylem z walsartanem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi niż w przypadku podawania sakubitrylu z walsartanem w monoterapii.²⁷

Interakcje syldenafilu z alkoholem

Interakcja syldenafilu z alkoholem jest istotnym aspektem, który należy uwzględnić przy stosowaniu produktu leczniczego MENSIL MAX. Badania kliniczne wykazały, że syldenafil w dawce 50 mg nie nasilał obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl.²⁸

Należy jednak pamiętać, że alkohol sam w sobie może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego, a syldenafil również ma właściwości wazodylatacyjne. Mimo że w badaniach nie wykazano znaczących interakcji, pacjenci powinni być świadomi, że:

• Alkohol może wzmagać działanie hipotensyjne u niektórych osób, szczególnie przy większych stężeniach alkoholu we krwi niż badane (>80 mg/dl)
• Alkohol może nasilać zawroty głowy, które mogą również wystąpić jako działanie niepożądane syldenafilu
• Spożywanie alkoholu może negatywnie wpływać na funkcje seksualne, co może zmniejszać skuteczność terapii

Z tych powodów, mimo braku przeciwwskazań do jednoczesnego stosowania umiarkowanych ilości alkoholu z syldenafilem, zaleca się ostrożność, szczególnie u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub przyjmujących inne leki obniżające ciśnienie tętnicze.

Tabela interakcji syldenafilu z innymi produktami leczniczymi

Powyższa tabela zawiera najważniejsze interakcje syldenafilu z innymi produktami leczniczymi, ułożone według poziomu istotności klinicznej. Poziom istotności określono na podstawie nasilenia efektu interakcji oraz potencjalnego ryzyka dla pacjenta.²⁹