Właściwości farmakodynamiczne leku LevoDril (60 mg/10 ml)

LevoDril należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w kaszlu i przeziębieniu, podgrupy: inne leki przeciwkaszlowe (kod ATC: R05DB27). Substancją czynną preparatu jest lewodropropizyna – związek o wzorze chemicznym S(-)3-(4-fenylo-piperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol, otrzymywany na drodze syntezy stereospecyficznej.¹

Mechanizm działania przeciwkaszlowego

Lewodropropizyna cechuje się głównie obwodowym działaniem przeciwkaszlowym, ze szczególnym punktem uchwytu w oskrzelach i tchawicy. Dodatkowo wykazuje działanie znoszące skurcz oskrzeli, a w badaniach na zwierzętach stwierdzono także jej działanie miejscowo znieczulające.²

Istotnym aspektem działania lewodropropizyny jest jej wpływ na włókna C. Badania wykazały, że mechanizm działania przeciwkaszlowego tego związku polega na hamowaniu uwalniania z włókien C neuropeptydów związanych z przewodzeniem bodźców czuciowych. W badaniach na znieczulonych kotach wykazano, że lewodropropizyna znacząco obniża aktywację włókien C i znosi związane z tym odruchy.³

Działanie obwodowe a nie ośrodkowe

Liczne dowody wskazują na obwodowy, a nie ośrodkowy, mechanizm działania lewodropropizyny:

• Lek nie wykazuje działania po podaniu do komór mózgu u zwierząt⁴
• W testach porównawczych z kodeiną, lewodropropizyna jest tak samo lub bardziej skuteczna po podaniu w postaci aerozolu, natomiast przy podaniu doustnym jej działanie jest dwukrotnie słabsze od kodeiny⁵
• Aktywność leku w przypadku kaszlu spowodowanego bodźcami centralnymi jest około dziesięciokrotnie mniejsza od aktywności kodeiny⁶

Skuteczność przeciwkaszlowa w badaniach

W badaniach na zwierzętach, skuteczność działania przeciwkaszlowego podanej doustnie lewodropropizyny okazała się równa lub wyższa niż skuteczność działania dropropizyny i kloperastyny. Efekt działania oceniano dla kaszlu wywołanego przez bodźce obwodowe, takie jak drażnienie substancjami chemicznymi, mechaniczne pobudzanie tchawicy oraz stymulacja elektryczna włókien aferentnych nerwu błędnego.⁷

W testach stymulacji obwodowej (z wykorzystaniem kwasu cytrynowego, wody amoniakalnej, kwasu siarkowego) stosunek siły działania lewodropropizyny do kodeiny mieści się w przedziale 0,5-2.⁸

U zdrowych ochotników dawka 60 mg lewodropropizyny pozwalała zmniejszyć na okres co najmniej 6 godzin natężenie kaszlu indukowanego aerozolem zawierającym kwas cytrynowy.⁹

Działanie rozkurczowe na oskrzela

W zakresie drzewa oskrzelowego lewodropropizyna hamuje skurcz oskrzeli wywołany histaminą, serotoniną i bradykininą. Co istotne, lek nie hamuje skurczu oskrzeli indukowanego acetylocholiną, wykazując tym samym brak działania antycholinergicznego. W modelach zwierzęcych dawka wywołująca 50% maksymalnego efektu (ED50) dla działania znoszącego skurcz oskrzeli jest porównywalna do wartości dla działania przeciwkaszlowego.¹⁰

Brak wpływu na ośrodkowy układ nerwowy

Lewodropropizyna charakteryzuje się korzystnym profilem działania ze względu na brak typowych dla opioidowych leków przeciwkaszlowych działań niepożądanych:

• Wykazuje znacznie mniejszą aktywność niż dropropizyna w opanowywaniu drżenia indukowanego oksotremoryną oraz drgawek indukowanych pentametylenotetrazolem¹¹
• Ma znacznie mniejszy wpływ na spontaniczną ruchliwość u myszy¹²
• Nie wypiera naloksonu z receptorów opioidowych w mózgu szczura¹³
• Nie wpływa na zespół abstynencyjny po odstawieniu morfiny¹⁴
• Przerwanie podawania nie wywołuje zachowań o typie uzależnienia¹⁵

Bezpieczeństwo stosowania

Lewodropropizyna wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa w zakresie funkcji fizjologicznych:

1. Nie powoduje depresji oddechowej ani istotnych objawów sercowo-naczyniowych u zwierząt¹⁶
2. Nie powoduje zaparć¹⁷
3. W dawkach terapeutycznych nie wpływa u ludzi na kształt krzywej EEG ani na funkcje psychomotoryczne¹⁸
4. Nie stwierdzono zmian w zakresie parametrów układu sercowo-naczyniowego u zdrowych ochotników otrzymujących do 240 mg lewodropropizyny¹⁹
5. U ludzi nie powoduje depresji oddechowej ani nie zaburza oczyszczania śluzowo-rzęskowego²⁰

Szczególnie ważnym aspektem bezpieczeństwa lewodropropizyny jest brak działania depresyjnego na ośrodki oddechowe u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, co potwierdzono w badaniach zarówno w warunkach oddechu spontanicznego, jak i w warunkach hiperkapnii.²¹

Skuteczność kliniczna

Liczne dowody eksperymentalne wskazują na skuteczność kliniczną lewodropropizyny w hamowaniu kaszlu o różnej etiologii, jak np.:

• Kaszel w przebiegu raka płuca²²
• Kaszel związany z zakażeniami górnych i dolnych dróg oddechowych²³
• Krztusiec²⁴

Działanie przeciwkaszlowe lewodropropizyny jest porównywalne z lekami działającymi ośrodkowo, przy czym lewodropropizyna posiada lepszy profil tolerancji, szczególnie w odniesieniu do ośrodkowego działania uspokajającego.²⁵