Właściwości farmakokinetyczne
Hastina 21 0,02 mg + 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Hastina 21

Hastina 21 zawiera dwie substancje czynne: 0,02 mg etynyloestradiolu i 3 mg drospirenonu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników tego złożonego preparatu hormonalnego, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także specyficznych właściwości w wybranych grupach pacjentów.¹

Farmakokinetyka drospirenonu

Wchłanianie

Drospirenon po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie w surowicy osiąga wartość około 38 ng/ml po około 1-2 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki. Biodostępność tego składnika waha się w granicach 76-85%. Istotne jest, że spożycie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną drospirenonu, co zwiększa wygodę stosowania preparatu.²

Dystrybucja

Zmniejszenie stężenia drospirenonu w surowicy po doustnym podaniu przebiega jednofazowo. Końcowy okres półtrwania tej substancji wynosi 31 godzin. Drospirenon występuje głównie w postaci związanej z albuminami osocza, natomiast nie wykazuje wiązania z SHBG (globuliną wiążącą hormony płciowe) ani CBG (globuliną wiążącą kortykosteroidy). W postaci niezwiązanego steroidu występuje jedynie 3-5% całkowitej ilości tej substancji czynnej w surowicy. Warto zaznaczyć, że zwiększenie aktywności SHBG indukowane przez etynyloestradiol nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg.³

Metabolizm

Drospirenon podlega szybkiemu metabolizmowi po podaniu doustnym. Głównymi metabolitami w osoczu są:

• Kwasowa postać drospirenonu, powstająca na skutek otwarcia pierścienia laktonowego
• 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu

Wymienione metabolity powstają bez udziału układu cytochromu P450. Drospirenon jest metabolizowany przez układ cytochromu P450 3A4 jedynie w niewielkim stopniu. W badaniach in vitro wykazano zdolność drospirenonu do hamowania kilku cytochromalnych układów enzymatycznych, w tym P450 1A1, P450 2C9 i P450 2C19.⁴

Eliminacja

Klirens drospirenonu w surowicy wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. W postaci niezmienionej wydalane są jedynie śladowe ilości drospirenonu. Metabolity tej substancji są wydalane z kałem i moczem w stosunku około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów z moczem i kałem wynosi około 40 godzin.⁵

Stan stacjonarny

Podczas cyklu stosowania preparatu Hastina 21, maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym osiąga wartość około 70 ng/ml po około 8 dniach od rozpoczęcia stosowania. Stężenie drospirenonu w surowicy charakteryzuje się kumulacją przy współczynniku równym w przybliżeniu 3, obliczanym jako iloraz końcowego okresu półtrwania i odstępu pomiędzy stosowaniem kolejnych dawek.⁶

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności nerek

W badaniach wykazano, że u kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CLcr wynoszący 50-80 ml/min) stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym było zbliżone do stężenia u kobiet z prawidłową czynnością nerek. U kobiet z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr = 30-50 ml/min) stężenie drospirenonu w surowicy było średnio o 37% większe niż u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Pomimo tych różnic, drospirenon był dobrze tolerowany zarówno przez kobiety z łagodnymi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Co istotne, stosowanie drospirenonu nie wpływało na stężenie potasu w surowicy.⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono około 50% zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym (CL/f) w porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością wątroby. Obserwowane zmniejszenie klirensu drospirenonu w tej grupie nie wpłynęło istotnie na stężenie potasu w surowicy. Nawet w przypadkach współistniejącej cukrzycy oraz leczenia skojarzonego spironolaktonem (dwa czynniki zwiększające ryzyko hiperkaliemii) nie odnotowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy ponad górną granicę normy. Dane te wskazują na dobrą tolerancję drospirenonu u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh).⁸

Różnice etniczne

Badania wykazały brak istotnych klinicznie różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych drospirenonu pomiędzy kobietami rasy kaukaskiej a kobietami pochodzącymi z Japonii.⁹

Farmakokinetyka etynyloestradiolu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym etynyloestradiol charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu, wynoszące około 33 pg/ml, występuje w ciągu 1-2 godzin od doustnego podania pojedynczej dawki. Biodostępność bezwzględna wynosi około 60%, co wynika z efektu pierwszego przejścia oraz zjawiska koniugacji przed wniknięciem substancji do krążenia. Warto zauważyć, że u około 25% badanych osób spożycie pokarmu powodowało zmniejszenie dostępności biologicznej etynyloestradiolu, natomiast u pozostałych 75% ten efekt nie występował.¹⁰

Dystrybucja

Stężenie etynyloestradiolu w surowicy ulega zmniejszeniu w dwóch fazach. W fazie eliminacji okres półtrwania wynosi około 24 godziny. Około 98,5% etynyloestradiolu podlega silnemu, nieswoistemu wiązaniu przez albuminę. Ponadto, etynyloestradiol indukuje zwiększenie stężenia SHBG i CBG. Pozorna objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi około 5 l/kg.¹¹

Metabolizm

Etynyloestradiol ulega koniugacji w błonie śluzowej jelita cienkiego i w wątrobie, jeszcze przed wniknięciem do krążenia ustrojowego. Główną drogą metabolizmu tej substancji jest hydroksylacja pierścienia aromatycznego, jednak powstaje również wiele metabolitów hydroksylowanych i metylowanych, występujących zarówno w postaci wolnej, jak i związanej z kwasem glukuronowym i siarkowym. Klirens etynyloestradiolu w osoczu wynosi około 5 ml/min/kg.¹²

Eliminacja

Etynyloestradiol nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane w moczu i w żółci w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 doby. Okres półtrwania w fazie eliminacji również wynosi około 1 doby.¹³

Stan stacjonarny

Stan stacjonarny etynyloestradiolu ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania produktu leczniczego. Kumulacja etynyloestradiolu w surowicy charakteryzuje się współczynnikiem równym w przybliżeniu 2,0 do 2,3.¹⁴

Porównanie głównych parametrów farmakokinetycznych substancji czynnych