Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Enalapril Vitabalans należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), produktów prostych, oznaczonej kodem ATC: C09A A02. Jest solą maleinianową enalaprylu, która stanowi pochodną dwóch aminokwasów: L-alaniny i L-proliny. Po absorpcji, enalapryl ulega hydrolizie do aktywnego metabolitu – enalaprylatu, odpowiedzialnego za hamowanie aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ACE).¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania enalaprylu opiera się na hamowaniu konwertazy angiotensyny (peptydylo-dipeptydazy), która katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu presyjnym. Zahamowanie ACE prowadzi do obniżenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co wywołuje kaskadę reakcji fizjologicznych: zwiększenie aktywności reninowej osocza (wskutek zahamowania ujemnego sprzężenia zwrotnego uwalniania reniny) oraz zmniejszenie wydzielania aldosteronu.²

Warto zauważyć, że konwertaza angiotensyny jest identyczna z kininazą II, enzymem odpowiedzialnym za rozkład bradykininy – peptydu o silnym działaniu wazodepresyjnym. Dzięki temu enalaprylat może również hamować degradację bradykininy, choć dokładna rola tego mechanizmu w działaniu terapeutycznym preparatu Enalapril Vitabalans pozostaje niejasna.³

Co istotne, chociaż główny mechanizm obniżania ciśnienia krwi przez enalapryl polega na supresji układu renina-angiotensyna-aldosteron, lek wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe również u pacjentów z nadciśnieniem przebiegającym z niskim poziomem reniny, co sugeruje udział dodatkowych mechanizmów w jego działaniu terapeutycznym.⁴

Efekty farmakodynamiczne

Wpływ na parametry hemodynamiczne

Stosowanie enalaprylu u pacjentów z nadciśnieniem prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez znaczącego przyspieszenia akcji serca. Objawowa hipotensja ortostatyczna występuje rzadko. Należy podkreślić, że u niektórych pacjentów pełny efekt hipotensyjny może rozwinąć się dopiero po kilku tygodniach terapii. Istotną cechą enalaprylu jest brak gwałtownego wzrostu ciśnienia krwi po nagłym odstawieniu leku.⁵

Czas działania

Skuteczne zahamowanie ACE pojawia się zazwyczaj po 2-4 godzinach od doustnego podania pojedynczej dawki enalaprylu. Działanie przeciwnadciśnieniowe obserwuje się zwykle po upływie jednej godziny, a maksymalny efekt osiągany jest po 4-6 godzinach po przyjęciu leku. Czas działania zależy od dawki, jednak przy dawkach zalecanych wykazano, że efekt przeciwnadciśnieniowy i hemodynamiczny utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny.⁶

Zmiany hemodynamiczne

Badania hemodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym wykazały, że zmniejszeniu ciśnienia krwi pod wpływem enalaprylu towarzyszy:

• spadek oporu tętnic obwodowych
• wzrost pojemności minutowej serca
• niewielka zmiana lub brak zmiany częstości akcji serca

Po podaniu enalaprylu obserwuje się również wzrost przepływu nerkowego krwi, przy czym filtracja kłębuszkowa zazwyczaj pozostaje na niezmienionym poziomie. Nie stwierdzono tendencji do zatrzymywania sodu lub wody. Co istotne, u pacjentów z niskim współczynnikiem filtracji kłębuszkowej przed rozpoczęciem leczenia, współczynnik ten po zastosowaniu enalaprylu zazwyczaj wzrasta.⁷

Wpływ na funkcje nerek

Krótkoterminowe badania kliniczne u pacjentów z chorobą nerek (zarówno z cukrzycą, jak i bez) wykazały, że po podaniu enalaprylu obserwowano zmniejszenie:

• albuminurii
• wydalania IgG z moczem
• białkomoczu

Te efekty wskazują na korzystny wpływ leku na funkcje nerek i potencjalne działanie nefroprotekcyjne.⁸

Interakcje z diuretykami

Podczas jednoczesnego podawania enalaprylu z diuretykami tiazydowymi, obserwuje się co najmniej addycyjny efekt hipotensyjny. Co szczególnie istotne, enalapryl może zmniejszać hipokaliemię wywołaną tiazydami lub zapobiegać jej wystąpieniu, co stanowi ważną korzyść kliniczną przy terapii skojarzonej.⁹

Wpływ na niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca leczonych glikozydami naparstnicy i lekami moczopędnymi, podanie enalaprylu (doustne lub dożylne) powoduje szereg korzystnych zmian hemodynamicznych i klinicznych:

• spadek oporu obwodowego
• obniżenie ciśnienia krwi
• wzrost pojemności minutowej serca
• zmniejszenie częstości akcji serca (zazwyczaj podwyższonej u pacjentów z niewydolnością serca)
• obniżenie ciśnienia zaklinowania włośniczek płucnych

Ponadto, poprawie ulegają parametry kliniczne, takie jak tolerancja wysiłku fizycznego oraz stopień niewydolności serca mierzony zgodnie z kryteriami New York Heart Association. Efekty te utrzymują się podczas terapii przewlekłej.¹⁰

Istotnym efektem długotrwałego stosowania enalaprylu u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością serca jest opóźnienie postępującej rozstrzeni/powiększenia i niewydolności serca. Dowodzi tego zredukowana objętość końcoworozkurczowa i końcowoskurczowa lewej komory oraz poprawa frakcji wyrzutowej, co wskazuje na korzystny wpływ leku na remodeling mięśnia sercowego.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie SOLVD Prevention

Badanie SOLVD Prevention było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, które obejmowało populację z bezobjawową dysfunkcją lewej komory (LVEF<35%). W badaniu uczestniczyło 4228 pacjentów, z których 2117 otrzymywało placebo, a 2111 enalapryl. Uzyskane wyniki wykazały istotne korzyści kliniczne:

Wyniki te jednoznacznie wskazują na skuteczność enalaprylu w zapobieganiu progresji dysfunkcji lewej komory do jawnej niewydolności serca oraz w zmniejszaniu śmiertelności w tej grupie pacjentów.<sup data-drug="Enalapril Vitabalans" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne prowadzone na zasadzie podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo (SOLVD Prevention) obejmowało populację z bezobjawową dysfunkcją lewej komory (LVEF<35%). Randomizowano 4228 pacjentów do grup otrzymujących placebo (n=2117) lub enalapryl (n=2111). W grupie otrzymującej placebo, u 818 pacjentów wystąpiła niewydolność serca lub zgon (38,6%) w porównaniu z 630 pacjentami w grupie otrzymującej enalapryl (29,8%) (zmniejszenie ryzyka o 29%; 95% CI; 21-36%; p<0,001). 518 pacjentów w grupie otrzymującej placebo (24,5%) i 434 pacjentów w grupie otrzymującej enalapryl (20,6%) zmarło lub było hospitalizowanych z powodu wystąpienia nowej lub pogorszenia istniejącej niewydolności serca (redukcja ryzyka o 20%; 95% CI; 9-30%; p12

Badanie SOLVD Treatment

Badanie SOLVD Treatment było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, które obejmowało populację z objawową zastoinową niewydolnością serca spowodowaną dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa <35%). W badaniu uczestniczyło 2569 pacjentów otrzymujących rutynowe leczenie niewydolności serca, z których 1284 przydzielono do grupy otrzymującej placebo, a 1285 do grupy otrzymującej enalapryl.

Łączna analiza badań SOLVD wykazała, że u pacjentów z dysfunkcją lewej komory, enalapryl dodatkowo zmniejszał:

• ryzyko zawału mięśnia sercowego o 23% (95% CI: 11-34%; p<0,001)
• ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej o 20% (95% CI: 9-29%; p<0,001)

Wyniki te potwierdzają istotną rolę enalaprylu w zmniejszaniu śmiertelności i chorobowości u pacjentów z objawową niewydolnością serca.<sup data-drug="Enalapril Vitabalans" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne prowadzone na zasadzie podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo (SOLVD Treatment) obejmowało populację z objawową zastoinową niewydolnością serca spowodowaną dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa <35%). 2569 pacjentów otrzymujących rutynowe leczenie niewydolności serca zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej placebo (n=1284) lub do grupy otrzymującej enalapryl (n=1285). W grupie otrzymującej placebo wystąpiło 510 zgonów (39,7%) a w grupie otrzymującej enalapryl wystąpiły 452 zgony (35,2%) (zmniejszenie ryzyka o 16%; 95% CI, 5-26%; p=0,0036). W grupie otrzymującej placebo wystąpiło 461 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do grupy otrzymującej enalapryl, w której obserwowano 399 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (redukcja ryzyka o 18%, 95% CI, 6-28%, p<0,002), głównie z powodu zmniejszenia liczby zgonów spowodowanych postępującą niewydolnością serca (251 w grupie otrzymującej placebo w porównaniu z 209 w grupie otrzymującej enalapryl, redukcja ryzyka o 22%, 95% CI, 6-35%). Mniej pacjentów zmarło lub było hospitalizowanych z powodu pogorszenia niewydolności serca (736 w grupie otrzymującej placebo i 613 w grupie otrzymującej enalapryl, redukcja ryzyka 26%; 95% CI, 18-34%; p<0,0001). Ogółem badanie SOLVD wykazało, że u pacjentów z dysfunkcją lewej komory, enalapryl zmniejszał ryzyko zawału mięśnia sercowego o 23% (95% CI, 11–34%; p<0,001) oraz zmniejszał ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej o 20% (95% CI, 9–29%; p13

Badania nad skojarzoną terapią inhibitorem ACE i sartanem

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – analizowały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II:

• Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.
• Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.

Wyniki obu badań wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych wszystkich inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie kliniczne dla całej klasy tych leków.¹⁴

Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁵

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do placebo:

• częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• zwiększona częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych:
  • hiperkaliemia
  • niedociśnienie
  • niewydolność nerek

Wyniki te wskazują na istotne ryzyko związane z podwójną blokadą układu renina-angiotensyna-aldosteron.¹⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania enalaprylu u dzieci w wieku powyżej 6 lat z nadciśnieniem są ograniczone. W przeprowadzonym badaniu klinicznym uczestniczyło 110 dzieci z nadciśnieniem w wieku od 6 do 16 lat o wadze ciała ≥20 kg i filtracji kłębuszkowej >30 ml/min./1,73 m².^{30 ml/min./1,73 m2.”>17}

Dawkowanie enalaprylu w badaniu było zależne od masy ciała pacjentów:

• Pacjenci o wadze <50 kg otrzymywali 0,625, 2,5 lub 20 mg enalaprylu na dobę
• Pacjenci o wadze ≥50 kg otrzymywali 1,25, 5 lub 40 mg enalaprylu na dobę

Wyniki badania wykazały, że podawanie enalaprylu raz na dobę obniżało ciśnienie krwi w sposób zależny od dawki. Działanie przeciwnadciśnieniowe enalaprylu zależne od dawki obserwowano we wszystkich analizowanych podgrupach pacjentów, niezależnie od wieku, skali Tannera, płci czy rasy. Warto jednak podkreślić, że najniższe badane dawki: 0,625 mg i 1,25 mg (odpowiadające średniej dawce 0,02 mg/kg raz na dobę) nie zapewniały dostatecznego efektu przeciwnadciśnieniowego. Maksymalna badana dawka wynosiła 0,58 mg/kg (do 40 mg) raz na dobę.<sup data-drug="Enalapril Vitabalans" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci, którzy ważyli 18

Istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku jest to, że profil występowania działań niepożądanych u dzieci nie różni się od obserwowanego u dorosłych pacjentów, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa enalaprylu również w populacji pediatrycznej.¹⁹