Właściwości farmakodynamiczne
Dexamethasone Zentiva 0,5 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych deksametazonu

Deksametazon należy do grupy farmakoterapeutycznej kortykosteroidów do stosowania ogólnoustrojowego, ściślej do glikokortykosteroidów (kod ATC: H02AB02). Jest to monofluorowany glikokortykosteroid charakteryzujący się silnymi właściwościami przeciwalergicznymi, przeciwzapalnymi oraz stabilizującymi błonę komórkową. Ponadto, wywiera istotny wpływ na metabolizm węglowodanów, białek i lipidów.¹

Porównanie skuteczności z innymi kortykosteroidami

W porównaniu z innymi kortykosteroidami, deksametazon wykazuje znacznie silniejsze działanie glikokortykosteroidowe:

• 7,5 razy silniejsze w porównaniu do prednizolonu i prednizonu
• 30 razy skuteczniejsze w porównaniu z hydrokortyzonem

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, deksametazon nie wykazuje działania mineralokortykoidowego, co wpływa na profil jego działań niepożądanych.²

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Mechanizm działania deksametazonu, podobnie jak innych glikokortykosteroidów, polega na aktywacji transkrypcji genów zależnych od kortykosteroidów. To fundamentalny proces prowadzący do biologicznego działania leku. Działanie przeciwzapalne, immunosupresyjne i antyproliferacyjne jest skutkiem wielu mechanizmów, w tym:

• Zmniejszenie powstawania mediatorów zapalnych
• Redukcja uwalniania mediatorów zapalnych
• Ograniczenie aktywności mediatorów zapalnych
• Hamowanie czynności i migracji specyficznych komórek zapalnych

Dodatkowo, deksametazon prawdopodobnie hamuje wpływ uczulających limfocytów T i makrofagów na komórki docelowe, co stanowi istotny element jego działania terapeutycznego.³

Wpływ długotrwałej terapii na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

Przy długotrwałym leczeniu glikokortykosteroidami należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia przejściowej niewydolności kory nadnerczy. Zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza jest zależne od wielu czynników indywidualnych, co należy uwzględnić przy planowaniu terapii i monitorowaniu pacjenta.⁴

Zastosowanie deksametazonu w leczeniu COVID-19

Metodologia badania RECOVERY

Badanie RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 therapy) stanowi kluczowy przykład zastosowania deksametazonu w nowym wskazaniu klinicznym. Jest to inicjowane przez badacza, randomizowane, kontrolowane, otwarte adaptacyjne badanie platformowe, zaprojektowane w celu oceny efektów potencjalnego leczenia u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19. Badanie zrealizowano w 176 szpitalach w Wielkiej Brytanii, co zapewniło reprezentatywną próbę badaną.⁵

Charakterystyka grupy badanej

W badaniu uczestniczyło 6425 pacjentów, przydzielonych losowo do dwóch grup:

• 2104 pacjentów otrzymujących deksametazon
• 4321 pacjentów otrzymujących standardową opiekę medyczną

U 89% pacjentów potwierdzono laboratoryjnie infekcję SARS-CoV-2, co zapewniło homogeniczność grupy badanej pod względem etiologii schorzenia.⁶

W momencie randomizacji stan kliniczny pacjentów był zróżnicowany:

• 16% pacjentów poddawano inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub pozaustrojowemu utlenowaniu krwi
• 60% otrzymywało wyłącznie tlen (z wentylacją nieinwazyjną lub bez)
• 24% nie otrzymywało żadnego wsparcia oddechowego

Średni wiek pacjentów wynosił 66,1 ± 15,7 lat, z czego 36% stanowiły kobiety. W badanej populacji występowały istotne choroby współistniejące: 24% pacjentów miało w wywiadzie cukrzycę, 27% choroby serca, a 21% przewlekłą chorobę płuc.⁷

Wyniki – pierwszorzędowy punkt końcowy

Śmiertelność w ciągu 28 dni była istotnie niższa w grupie leczonej deksametazonem niż w grupie otrzymującej standardową opiekę medyczną. Odnotowano 482 zgony w grupie 2104 pacjentów (22,9%) otrzymujących deksametazon oraz 1110 zgonów w grupie 4321 pacjentów (25,7%) poddanych standardowej opiece medycznej. Współczynnik częstości wyniósł 0,83 (95% przedział ufności [CI], 0,75 do 0,93; P<0,001), co potwierdza istotność statystyczną obserwowanej różnicy.<sup data-drug="Dexamethasone Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Śmiertelność po 28 dniach była istotnie niższa w grupie leczonej deksametazonem niż w grupie podlegającej standardowej opiece medycznej, odnotowano odpowiednio 482 zgony w grupie 2104 pacjentów (22,9%) i 1110 zgonów w grupie 4321 pacjentów (25,7%) (współczynnik częstości, 0,83; 95 % przedział ufności [CI], 0,75 do 0,93; P8

Szczegółowa analiza wykazała, że korzyści ze stosowania deksametazonu były zróżnicowane zależnie od stanu pacjenta:

• Wśród pacjentów poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej śmiertelność wyniosła 29,3% w grupie deksametazonu vs. 41,4% w grupie kontrolnej (współczynnik częstości 0,64; 95% CI, 0,51 do 0,81)
• Wśród pacjentów otrzymujących tlen bez inwazyjnej wentylacji mechanicznej śmiertelność wyniosła 23,3% w grupie deksametazonu vs. 26,2% w grupie kontrolnej (współczynnik częstości 0,82; 95% CI, 0,72 do 0,94)
• Nie zaobserwowano wyraźnego wpływu deksametazonu u pacjentów niewymagających wsparcia oddechowego w czasie randomizacji: śmiertelność 17,8% vs. 14,0% (współczynnik częstości 1,19; 95% CI, 0,91 do 1,55)

Te wyniki wskazują, że skuteczność deksametazonu jest tym większa, im cięższa jest postać COVID-19 wymagająca bardziej zaawansowanego wsparcia oddechowego.⁹

Wyniki – drugorzędowe punkty końcowe

Analiza drugorzędowych punktów końcowych dostarczyła dodatkowych dowodów na korzyści ze stosowania deksametazonu:

• Czas hospitalizacji był krótszy w grupie deksametazonu (mediana 12 dni) w porównaniu do grupy kontrolnej (mediana 13 dni)
• Pacjenci leczeni deksametazonem mieli większe prawdopodobieństwo wypisu ze szpitala przy życiu w ciągu 28 dni (współczynnik częstości 1,10; 95% CI, 1,03 do 1,17)

Podobnie jak w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, również w odniesieniu do wypisu ze szpitala największą korzyść odnieśli pacjenci w najcięższym stanie klinicznym:

• Pacjenci poddawani inwazyjnej wentylacji mechanicznej: współczynnik częstości 1,48 (95% CI, 1,16, 1,90)
• Pacjenci otrzymujący tylko tlen: współczynnik częstości 1,15 (95% CI, 1,06-1,24)
• Pacjenci niepoddawani tlenoterapii: brak korzyści, współczynnik częstości 0,96 (95% CI, 0,85-1,08)

Te wyniki potwierdzają, że zastosowanie deksametazonu jest najbardziej korzystne u pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19.¹⁰

Profil bezpieczeństwa

W trakcie badania RECOVERY odnotowano cztery ciężkie zdarzenia niepożądane (serious adverse events, SAE) związane z badanym leczeniem:

• Dwa przypadki związane z hiperglikemią
• Jeden przypadek psychozy wywołanej steroidami
• Jeden przypadek krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego

Co istotne, wszystkie zdarzenia niepożądane ustąpiły, co potwierdza akceptowalny profil bezpieczeństwa deksametazonu, nawet w populacji pacjentów w ciężkim stanie klinicznym.¹¹

Analizy podgrup

W badaniu przeprowadzono również szczegółowe analizy w podgrupach, oceniając wpływ deksametazonu na śmiertelność w ciągu 28 dni w zależności od:

• Wieku pacjentów
• Rodzaju wsparcia oddechowego stosowanego w momencie randomizacji
• Występowania chorób przewlekłych w wywiadzie

Wyniki tych analiz pozwalają na bardziej precyzyjne określenie populacji pacjentów, którzy mogą odnieść największe korzyści z leczenia deksametazonem w przebiegu COVID-19.¹²