Właściwości farmakodynamiczne
Coxydyna 90 mg

Mechanizm działania etorykoksybu

Etorykoksyb jest klasyfikowany jako doustny, wybiórczy inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek stosowanych klinicznie. Należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby, z przypisanym kodem ATC: M01AH05. Badania farmakologii klinicznej wykazały, że etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie COX-2, nie wpływając jednocześnie na aktywność COX-1. Co istotne, substancja ta nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku oraz nie wpływa na funkcjonowanie płytek krwi.¹

Cyklooksygenaza to enzym odgrywający kluczową rolę w powstawaniu prostaglandyn. Wyróżniamy dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. Izoenzym COX-2 jest szczególnie interesujący z farmakologicznego punktu widzenia, ponieważ jest indukowany przez czynniki prozapalne i odpowiada za syntezę prostanoidowych mediatorów wywołujących ból, stan zapalny oraz gorączkę. Poza tym COX-2 uczestniczy w wielu procesach fizjologicznych, takich jak owulacja, zagnieżdżanie się komórki jajowej, zamknięcie przewodu tętniczego u płodu oraz regulacja czynności nerek. Warto również zaznaczyć rolę COX-2 w ośrodkowym układzie nerwowym, gdzie bierze udział w wywoływaniu gorączki, percepcji bólu oraz funkcjach poznawczych.²

Istnieją przesłanki wskazujące, że COX-2 może również uczestniczyć w procesie gojenia się owrzodzeń. Wykryto obecność tego izoenzymu w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednakże nie udało się do tej pory jednoznacznie ustalić jego roli w procesie gojenia się wrzodów u ludzi.³

Skuteczność kliniczna etorykoksybu

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)

W leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów etorykoksyb w dawce 60 mg podawany raz na dobę wykazał znaczącą skuteczność w redukcji bólu oraz poprawę w ocenie przebiegu choroby dokonywanej przez pacjentów. Korzyści terapeutyczne były obserwowalne już po dwóch dniach od rozpoczęcia leczenia i utrzymywały się przez długi okres – nawet do 52 tygodni. W badaniach oceniających etorykoksyb w dawce 30 mg stosowany raz dziennie również udowodniono jego wyższą skuteczność w porównaniu do placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia.⁴

Istotnym aspektem jest porównanie efektywności różnych dawek etorykoksybu. Badania porównawcze wykazały, że dawka 60 mg przynosiła znacząco lepsze efekty niż dawka 30 mg we wszystkich trzech pierwszorzędowych punktach końcowych podczas 6-tygodniowego okresu leczenia. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności etorykoksybu w dawce 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁵

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

W terapii reumatoidalnego zapalenia stawów etorykoksyb podawany w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę wykazywał znamienną skuteczność w zmniejszaniu bólu, redukcji stanu zapalnego oraz poprawie mobilności pacjentów. Korzystne efekty terapeutyczne utrzymywały się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia, co potwierdzono w badaniach oceniających obie dawki.⁶

Porównanie efektywności dawek 60 mg i 90 mg wykazało, że obie dawki były skuteczniejsze niż placebo. Jednakże dawka 90 mg okazała się bardziej efektywna od dawki 60 mg w ogólnej ocenie bólu dokonywanej przez pacjentów (Patient Global Assessment of Pain) mierzonej w 100 mm wizualnej skali analogowej. Średnia poprawa dla dawki 90 mg w porównaniu z 60 mg wynosiła -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁷

Dna moczanowa

W leczeniu ostrych napadów dny moczanowej etorykoksyb stosowany w dawce 120 mg raz na dobę przez okres 8 dni wykazał skuteczność porównywalną z indometacyną podawaną w dawce 50 mg trzy razy dziennie. Lek efektywnie łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny towarzyszący ostrym napadom dny. Warto podkreślić szybki początek działania przeciwbólowego – pierwsze efekty obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia terapii.⁸

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W przypadku zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę wykazał znaczącą skuteczność w redukcji bólu kręgosłupa, zmniejszeniu stanu zapalnego i zesztywnienia, a także w poprawie funkcji ruchowych pacjentów. Korzyści kliniczne były widoczne bardzo wcześnie – już w drugim dniu leczenia, i utrzymywały się przez długi czas, nawet do 52 tygodni terapii.⁹

Badania porównawcze dawek 60 mg i 90 mg wykazały, że oba schematy dawkowania miały podobną skuteczność, porównywalną także z naproksenem podawanym w dawce 1000 mg na dobę. Istotną obserwacją było to, że u pacjentów, którzy nie uzyskali zadowalającej kontroli bólu przy dawce 60 mg stosowanej przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę skutkowało poprawą kontroli bólu kręgosłupa. Średnia poprawa w 100 mm wizualnej skali analogowej wynosiła -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm) w porównaniu z grupą kontynuującą dawkę 60 mg na dobę.¹⁰

Ból pooperacyjny

Etorykoksyb wykazuje również skuteczność w leczeniu bólu pooperacyjnego, co potwierdzono w badaniu klinicznym dotyczącym bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym. W badaniu tym etorykoksyb podawano w dawce 90 mg raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w momencie rozpoczęcia badania, działanie przeciwbólowe etorykoksybu było porównywalne z działaniem ibuprofenu w dawce 600 mg (odpowiednio 16,11 vs 16,39; P = 0,722) oraz znacząco przewyższało skuteczność kombinacji paracetamolu z kodeiną w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) oraz placebo (6,84; P < 0,001). Skuteczność mierzono poprzez ocenę zmniejszenia bólu w ciągu pierwszych 6 godzin (TOPAR6).<sup data-drug="Coxydyna" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P = 0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) i placebo (6,84; P 11

Ciekawym wskaźnikiem skuteczności przeciwbólowej był odsetek pacjentów, którzy zgłosili użycie dodatkowego leku doraźnego w ciągu pierwszych 24 godzin. Wynosił on odpowiednio: 40,8% w grupie etorykoksybu 90 mg, 25,5% w grupie ibuprofenu 600 mg podawanego co 6 godzin, 46,7% w grupie paracetamolu z kodeiną 600 mg/60 mg stosowanych co 6 godzin oraz 76,2% w grupie placebo. Warto podkreślić również szybki początek działania etorykoksybu – mediana czasu do wystąpienia zauważalnego złagodzenia bólu po podaniu dawki 90 mg wynosiła zaledwie 28 minut.¹²

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu

Program MEDAL – ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

Program MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term) stanowił kompleksową prospektywną analizę bezpieczeństwa stosowania etorykoksybu dla układu sercowo-naczyniowego. Program opierał się na danych z trzech randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem (diklofenakiem): badania MEDAL, EDGE II oraz EDGE.¹³

Główne badanie MEDAL koncentrowało się na ocenie wyników sercowo-naczyniowych i obejmowało 17 804 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów oraz 5 700 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Pacjenci otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę. Średni okres obserwacji wynosił 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁴

Badania EDGE i EDGE II miały na celu porównanie tolerancji etorykoksybu i diklofenaku przez układ żołądkowo-jelitowy. Badanie EDGE objęło 7 111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). Z kolei badanie EDGE II objęło 4 086 pacjentów z RZS, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).¹⁵

W całym programie MEDAL uczestniczyło łącznie 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, leczonych przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca). Około 12 800 pacjentów było leczonych przez okres dłuższy niż 24 miesiące. Populacja badana charakteryzowała się szerokim spektrum czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z badania wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w okresie 6 miesięcy przed włączeniem do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej lub przezskórną interwencję wieńcową. W trakcie badań dopuszczalne było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małych dawkach.¹⁶

Wyniki oceny bezpieczeństwa

Całościowa analiza bezpieczeństwa w programie MEDAL wykazała, że nie występują istotne różnice w częstości zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między etorykoksybem a diklofenakiem. Zaobserwowano natomiast, że działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek występowały częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki.¹⁷

Z drugiej strony, działania niepożądane dotyczące układu żołądkowo-jelitowego i wątroby występowały znacznie częściej u pacjentów stosujących diklofenak w porównaniu do etorykoksybu. Warto jednak odnotować, że w badaniach EDGE i EDGE II, a także w przypadku ciężkich działań niepożądanych lub tych prowadzących do przerwania leczenia w badaniu MEDAL, częstość występowania zdarzeń niepożądanych była wyższa dla etorykoksybu niż dla diklofenaku.¹⁸

Jeśli chodzi o bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe, częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem. Co istotne, nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości występowania zdarzeń zakrzepowych między etorykoksybem a diklofenakiem w żadnej z badanych podgrup, niezależnie od wyjściowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Analizując oddzielnie wartości ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych, stwierdzono, że etorykoksyb w dawce 60 mg lub 90 mg wykazywał podobny profil bezpieczeństwa jak diklofenak w dawce 150 mg.¹⁹