Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Klopidogrel, jako lek przeciwpłytkowy, może wchodzić w interakcje z wieloma innymi produktami leczniczymi, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia lub zmniejszenia jego skuteczności terapeutycznej. Interakcje te wynikają głównie z mechanizmów farmakodynamicznych, farmakokinetycznych lub jednoczesnego działania na układ krzepnięcia.¹

Leki wpływające na ryzyko krwawienia

Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z lekami wpływającymi na hemostazę może prowadzić do nasilenia działania przeciwkrzepliwego poprzez efekt addycyjny. Do grupy tej należą:²

• Doustne leki przeciwzakrzepowe – jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane. Pomimo że podawanie klopidogrelu (75 mg/dobę) nie wpływa na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość INR u pacjentów długotrwale leczonych warfaryną, to jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko krwawienia z powodu niezależnego wpływu na hemostazę.³
• Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa – należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z klopidogrelem ze względu na nasilone działanie przeciwpłytkowe.⁴
• Kwas acetylosalicylowy (ASA) – chociaż ASA nie modyfikuje hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, to klopidogrel nasila działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednoczesne stosowanie ASA (500 mg dwa razy na dobę przez jeden dzień) nie zwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przez klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja jest jednak możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia, dlatego jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności.⁵
• Heparyna – w badaniach klinicznych u zdrowych osób, klopidogrel nie wymagał modyfikacji dawki heparyny i nie zmieniał jej wpływu na krzepnięcie. Jednakże możliwa interakcja farmakodynamiczna może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia, co wymaga zachowania ostrożności.⁶
• Leki trombolityczne – bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu z lekami trombolitycznymi (swoistymi lub nieswoistymi dla fibryny) oraz heparynami oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna do obserwowanej podczas jednoczesnego podawania leków trombolitycznych i heparyny z ASA.⁷
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Ze względu na brak badań interakcji z innymi NLPZ, nie jest jasne czy zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego dotyczy wszystkich NLPZ. Dlatego jednoczesne stosowanie NLPZ, w tym inhibitorów COX-2, wymaga zachowania ostrożności.⁸
• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) – ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z klopidogrelem.⁹

Interakcje na poziomie metabolizmu leku

Klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, dlatego substancje wpływające na aktywność tego enzymu mogą modyfikować skuteczność klopidogrelu:¹⁰

• Inhibitory CYP2C19 – silne i umiarkowane inhibitory enzymu CYP2C19 mogą zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu, co może prowadzić do osłabienia działania przeciwpłytkowego. Do inhibitorów tych należą: omeprazol, ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków z klopidogrelem.¹¹
• Inhibitory pompy protonowej (PPI):
  • Omeprazol i ezomeprazol – Omeprazol podawany raz na dobę w dawce 80 mg prowadził do zmniejszenia ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem działania hamującego agregację płytek krwi o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca). Podobnych interakcji należy oczekiwać w przypadku ezomeprazolu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.¹²
  • Pantoprazol i lanzoprazol – W mniejszym stopniu zmniejszają ekspozycję na metabolit klopidogrelu. Pantoprazol w dawce 80 mg raz na dobę zmniejszał stężenie czynnego metabolitu o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca), co wiązało się ze zmniejszeniem hamowania agregacji płytek krwi o 15% i 11%. W tym przypadku możliwe jest jednoczesne stosowanie pantoprazolu z klopidogrelem.¹³
  • Inne leki zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego – Leki blokujące receptory H2 oraz leki zobojętniające sok żołądkowy nie wpływają na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.¹⁴
• Wzmocniona terapia przeciwretrowirusowa (ART) – Pacjenci z HIV leczeni wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi, szczególnie zawierającymi rytonawir lub kobicystat, wykazują znaczne zmniejszenie hamowania aktywności płytek krwi przez klopidogrel. Zgłaszano przypadki pacjentów leczonych ART wzmocnioną rytonawirem, u których wystąpiły zdarzenia ponownego zamknięcia naczynia krwionośnego po jego udrożnieniu lub zdarzenia zakrzepowe mimo stosowania dawki nasycającej klopidogrelu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu u pacjentów z HIV leczonych wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi.¹⁵
• Substancje będące substratami CYP2C8 – Klopidogrel zwiększa narażenie na repaglinid u zdrowych ochotników. Wzrost narażenia związany jest z hamowaniem CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (np. repaglinid, paklitaksel).¹⁶

Leki bez klinicznie istotnych interakcji

Przeprowadzono szereg badań klinicznych, które nie wykazały znaczących interakcji klinicznych między klopidogrelem a następującymi lekami:¹⁷

• Leki przeciwnadciśnieniowe – Atenolol, nifedypina (również w terapii skojarzonej)
• Inne – Fenobarbital, estrogen, digoksyna, teofilina, leki zobojętniające sok żołądkowy¹⁸

Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9, mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.¹⁹

Pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelem często otrzymywali jednocześnie wiele innych leków, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI), antagoniści wapnia, leki zmniejszające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe, leki stosowane w hormonalnej terapii zastępczej i antagoniści GPIIb/IIIa, bez obserwacji klinicznie istotnych interakcji.²⁰

Interakcje z opioidami

Jednoczesne podawanie agonistów opioidowych z klopidogrelem może potencjalnie opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, wymagających jednoczesnego podawania morfiny lub innych agonistów opioidowych, należy rozważyć użycie pozajelitowego leku przeciwpłytkowego.²¹

Interakcje z alkoholem

Interakcje między klopidogrelem a alkoholem nie zostały szczegółowo opisane w przedstawionych danych źródłowych, jednak należy wziąć pod uwagę kilka istotnych kwestii:

• Potencjalne zwiększenie ryzyka krwawienia – Alkohol, zwłaszcza spożywany w większych ilościach, ma właściwości przeciwpłytkowe i może hamować agregację płytek krwi. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu, który również działa przeciwpłytkowo, może teoretycznie zwiększać ryzyko krwawienia.
• Wpływ na układ pokarmowy – Alkohol może drażnić błonę śluzową przewodu pokarmowego, a w połączeniu z przeciwpłytkowym działaniem klopidogrelu może potencjalnie zwiększać ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego, szczególnie u pacjentów z istniejącymi chorobami przewodu pokarmowego.
• Metabolizm wątrobowy – Zarówno klopidogrel jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Przewlekłe spożywanie alkoholu może wpływać na enzymy wątrobowe, co teoretycznie mogłoby mieć wpływ na metabolizm klopidogrelu, choć specyficzne interakcje na poziomie enzymu CYP2C19 nie zostały dobrze udokumentowane.
• Zalecenia dla pacjentów – Pacjenci przyjmujący klopidogrel powinni być poinformowani o potencjalnym ryzyku związanym ze spożywaniem alkoholu. Jeśli spożywają alkohol, powinni robić to z umiarem i zawsze po konsultacji z lekarzem.

Tabela interakcji z klopidogrelem