Właściwości farmakodynamiczne
Captopril Jelfa 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne kaptoprylu

Kaptopryl należy do grupy farmakologicznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), sklasyfikowanej kodem ATC: C09AA0l. Jest wysoce wybiórczym, konkurencyjnym inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę, którego działanie terapeutyczne opiera się głównie na blokowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron.¹

Mechanizm działania

Układ renina-angiotensyna-aldosteron działa poprzez kaskadę przemian enzymatycznych. Renina, będąca endogennym enzymem produkowanym przez nerki i uwalnianym do krwioobiegu, przekształca angiotensynogen w nieczynny dekapeptyd – angiotensynę I. Ta z kolei, pod wpływem enzymu konwertującego angiotensynę (peptydylodipeptydazy), jest przekształcana do angiotensyny II – związku o silnym działaniu naczyniokurczącym.²

Angiotensyna II odpowiada za zwężanie naczyń tętniczych, co prowadzi do zwiększenia ciśnienia tętniczego krwi. Dodatkowo stymuluje wydzielanie aldosteronu z nadnerczy. Kaptopryl, blokując ACE, zmniejsza stężenie angiotensyny II w osoczu, co skutkuje:³

• Zmniejszeniem działania naczynioskurczowego
• Ograniczeniem wydzielania aldosteronu

Obniżenie wydzielania aldosteronu, choć nieznaczne, może prowadzić do wzrostu stężenia potasu w surowicy przy jednoczesnej utracie sodu i wody. Zablokowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza.⁴

Dodatkowo enzym konwertujący angiotensynę rozkłada bradykininę, substancję o silnych właściwościach rozszerzających naczynia, do nieaktywnych metabolitów. Hamowanie tego procesu przez kaptopryl prowadzi do zwiększenia aktywności układu kalikreina-kinina zarówno w osoczu, jak i w tkankach. To z kolei przyczynia się do rozszerzenia naczyń obwodowych poprzez aktywację układu prostaglandyn. Mechanizm ten może być częściowo odpowiedzialny za działanie hipotensyjne kaptoprylu, a także za niektóre obserwowane działania niepożądane.⁵

Działanie farmakodynamiczne

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki kaptoprylu, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego obserwuje się zazwyczaj po 60-90 minutach. Czas działania leku jest zależny od dawki. Aby osiągnąć optymalny efekt terapeutyczny, może być wymagane kilkutygodniowe leczenie, gdyż obniżanie ciśnienia może następować stopniowo. Warto zaznaczyć, że efekty hipotensyjne kaptoprylu sumują się z działaniem tiazydowych leków moczopędnych.⁶

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym kaptopryl powoduje obniżenie ciśnienia krwi zarówno w pozycji stojącej, jak i leżącej, bez istotnego wpływu na częstość akcji serca oraz bez zatrzymania wody i sodu. Przy stosowaniu rekomendowanej dawki dobowej, działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się nawet podczas długotrwałej terapii. Istotne jest, że czasowe zaprzestanie przyjmowania leku nie powoduje nagłego, nadmiernego wzrostu ciśnienia krwi (efektu „z odbicia”). Długotrwałe leczenie kaptoprylem prowadzi również do zmniejszenia przerostu lewej komory serca.⁷

Badania hemodynamiczne

Badania hemodynamiczne wykazały, że kaptopryl wywołuje wyraźne zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego. Co istotne, nie zaobserwowano klinicznie znaczących zmian w przepływie osocza przez nerki ani we wskaźniku przesączania kłębuszkowego. Działanie przeciwnadciśnieniowe kaptoprylu u większości pacjentów występuje po około 15-30 minutach od doustnego podania, osiągając maksimum po 60-90 minutach. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi obserwowano po trzech-czterech tygodniach terapii.⁸

U pacjentów z niewydolnością serca badania hemodynamiczne potwierdziły, że kaptopryl zmniejsza obwodowy opór naczyniowy i zwiększa pojemność żylną. Te efekty prowadzą do zmniejszenia obciążenia wstępnego i następczego (redukcji ciśnienia napełniania komory). Ponadto, terapia kaptoprylem wiąże się ze zwiększeniem pojemności minutowej serca, poprawą wskaźnika sercowego oraz wydolności wysiłkowej.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wpływ na pacjentów po zawale mięśnia sercowego

Przeprowadzono zakrojone na szeroką skalę badanie kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF ≤ 40%) po przebytym zawale mięśnia sercowego. Kaptopryl, którego podawanie rozpoczynano między 3. a 16. dobą po zawale, wykazał zdolność do:¹⁰

• Wydłużenia czasu przeżycia
• Zmniejszenia śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych

Redukcja śmiertelności sercowo-naczyniowej przejawiała się opóźnieniem rozwoju objawowej niewydolności serca i zmniejszeniem konieczności hospitalizacji z powodu niewydolności serca w porównaniu z placebo. Zaobserwowano również zmniejszenie liczby ponownych zawałów mięśnia sercowego, zabiegów rewaskularyzacji serca oraz mniejszą potrzebę stosowania dodatkowych leków (moczopędnych, glikozydów naparstnicy) lub konieczności zwiększania ich dawek w porównaniu z grupą placebo.¹¹

Kolejne badanie kontrolowane placebo, przeprowadzone na dużej grupie pacjentów po zawale mięśnia sercowego, wykazało, że kaptopryl (podawany w ciągu 24 godzin od zawału i stosowany przez miesiąc) znacząco zmniejszał ogólną śmiertelność po 5 tygodniach w porównaniu do placebo. Korzystny wpływ na całkowitą śmiertelność utrzymywał się nawet po roku terapii. Istotne jest, że nie stwierdzono danych wskazujących na niekorzystny wpływ leku na wczesną śmiertelność w pierwszej dobie leczenia. Badanie potwierdziło, że kaptopryl wykazuje działanie kardioprotekcyjne niezależnie od wieku i płci pacjenta, lokalizacji zawału oraz jednoczesnego stosowania innych leków o potwierdzonej skuteczności w okresie po zawale (leków trombolitycznych, beta-adrenolityków, kwasu acetylosalicylowego).¹²

Wpływ na nefropatię cukrzycową

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z cukrzycą insulinozależną (typ I) i białkomoczem, zarówno z nadciśnieniem tętniczym jak i bez (dopuszczano jednoczesne stosowanie innych leków przeciwnadciśnieniowych w celu normalizacji ciśnienia), wykazano, że kaptopryl:¹³

• Znamiennie wydłużał (o 51%) czas do podwojenia wyjściowego stężenia kreatyniny w porównaniu do placebo
• Znacząco zmniejszał częstość występowania schyłkowej niewydolności nerek (wymagającej dializoterapii, przeszczepienia nerki) lub zgonu w porównaniu z grupą placebo (redukcja o 51%)
• U pacjentów z cukrzycą i mikroalbuminurią zmniejszał wydalanie albumin w ciągu dwóch lat terapii

Wpływ kaptoprylu na zachowanie czynności nerek stanowi dodatkową korzyść, uzupełniającą efekty osiągane przez obniżenie ciśnienia tętniczego krwi.¹⁴

Badania dotyczące interakcji leków w terapii złożonej

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniły jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II:¹⁵

• ONTARGET – przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• VA NEPHRON-D – przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Co więcej, zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹⁶

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych grup leków, powyższe wyniki mają istotne znaczenie dla wszystkich inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁷

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Zaobserwowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek w grupie przyjmującej aliskiren.¹⁸