Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Budenofalk 2 mg/dawkę

Dostępne przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania budezonidu pochodzą z szeregu badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, oceniających toksyczność wielokrotnego podawania, potencjalne działanie mutagenne, rakotwórcze oraz wpływ na reprodukcję. Dane te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Budenofalk.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym budezonidu u szczurów, stosując dawki porównywalne z dawkami stosowanymi u ludzi, zaobserwowano istotne zmiany hematologiczne oraz w narządach układu immunologicznego. Stwierdzono zmniejszenie liczby leukocytów, ze szczególnym uwzględnieniem spadku liczby limfocytów, oraz zanik grasicy. Odnotowano również cechy zaniku kory nadnerczy będące następstwem zahamowania jej czynności. W gruczołach sutkowych obserwowano zwiększoną proliferację przewodów mlecznych oraz nasilenie aktywności wydzielniczej.²

Długotrwałe podawanie budezonidu (przez 104 tygodnie) u samic szczurów prowadziło do zmniejszenia wartości parametrów hematologicznych, takich jak hematokryt, hemoglobina i liczba erytrocytów. W tej samej grupie dawkowej obserwowano tendencję do zwiększenia liczby neutrofili przy jednoczesnym zmniejszeniu liczby limfocytów, eozynofili i normocytów. U samców szczurów otrzymujących tę samą dawkę stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie liczby limfocytów (działanie immunosupresyjne) oraz nieznaczne zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej.³

U psów po wielokrotnym podaniu budezonidu zaobserwowano szereg zmian, w tym:⁴

• Zmniejszenie wartości hematokrytu
• Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej
• Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
• Zanik nadnerczy i układu limfatycznego
• Zwiększoną zawartość tłuszczu w mięśniu sercowym
• Zwiększoną zawartość glikogenu w wątrobie prowadzącą do hepatomegalii

Działanie mutagenne

Budezonid został poddany licznym badaniom potencjalnego działania mutagennego zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W żadnym z przeprowadzonych testów nie wykazano, aby substancja ta posiadała właściwości mutagenne.⁵

Działanie rakotwórcze

W badaniach rakotwórczości budezonidu podawanego szczurom przez okres do 104 tygodni, zaobserwowano nieznacznie większą częstość występowania nacieków bazofili w wątrobie u samców w porównaniu z grupą kontrolną. Istotne statystycznie było zwiększenie częstości występowania:⁶

• Pierwotnych nowotworów wątroby (przy dawkach 0,025 i 0,05 mg/kg mc. na dobę)
• Gwiaździaków u samców szczurów (przy dawce 0,05 mg/kg mc. na dobę)
• Guzów sutka u samic szczurów (przy dawce 0,05 mg/kg mc. na dobę)

Rozwój guzów w wątrobie był prawdopodobnie związany z działaniem anabolicznym budezonidu i zwiększeniem obciążenia metabolicznego wątroby. Wyniki badań wskazują, że prawdopodobny mechanizm tego działania jest związany z receptorami dla glikokortykosteroidów.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach na różnych gatunkach zwierząt glikokortykosteroidy, w tym budezonid, wykazywały działanie teratogenne. Obserwowano takie zaburzenia rozwojowe jak rozszczep podniebienia czy wady rozwojowe szkieletu. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało dotychczas w pełni wyjaśnione.⁸

U gryzoni budezonid podawany podskórnie powodował zmiany charakterystyczne dla działania innych glikokortykosteroidów. Badania na zwierzętach wykazały również, że podawanie syntetycznych glikokortykosteroidów w okresie ciąży może prowadzić do:⁹

• Zwiększenia ryzyka wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu
• Rozwoju chorób układu krążenia u dorosłych zwierząt
• Rozwoju zaburzeń metabolicznych u dorosłych zwierząt
• Stałej zmiany gęstości receptorów glikokortykosteroidów
• Zaburzeń obrotu neuroprzekaźników
• Zmian w zachowaniu zwierząt