Właściwości farmakodynamiczne leku Biofibrat

Biofibrat zawierający fenofibrat mikronizowany należy do grupy farmakoterapeutycznej leków hipolipemizujących, w szczególności fibratów (kod ATC: C10 AB 05), które obniżają stężenie cholesterolu i trójglicerydów. Podstawowym mechanizmem działania fenofibratu jest modyfikacja gospodarki lipidowej poprzez aktywację jądrowych receptorów typu α (PPARα – Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α).¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Aktywacja receptorów PPARα przez fenofibrat wywołuje szereg procesów metabolicznych wpływających na gospodarkę lipidową organizmu. Kluczowe mechanizmy obejmują:

• Zwiększenie lipolizy i eliminacji aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy z surowicy poprzez wzrost aktywności lipazy lipoproteinowej
• Zmniejszenie wytwarzania apolipoproteiny CIII
• Zwiększenie syntezy apolipoprotein AI i AII

²

Wpływ na frakcje lipoprotein

Fenofibrat istotnie wpływa na profil lipoprotein, powodując korzystne zmiany w zakresie wszystkich kluczowych frakcji:

• Zmniejszenie frakcji o bardzo małej gęstości (VLDL) zawierających apolipoproteinę B
• Zmniejszenie frakcji o małej gęstości (LDL) zawierających apolipoproteinę B
• Zwiększenie frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) zawierających apolipoproteiny AI i AII

³

Dodatkowo, fenofibrat modyfikuje metabolizm lipoprotein poprzez zmianę syntezy i katabolizmu frakcji VLDL, co prowadzi do nasilenia usuwania frakcji LDL z organizmu. Szczególnie istotne jest zmniejszenie stężenia małych, gęstych cząsteczek LDL, które są uznawane za wysoce aterogenne i stanowią istotny czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca.⁴

Efekty kliniczne w zakresie parametrów lipidowych

W badaniach klinicznych fenofibrat wykazał następujące efekty:

• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego o 20-25%
• Redukcja stężenia trójglicerydów o 40-55%
• Zwiększenie frakcji HDL cholesterolu o 10-30%

⁵

U pacjentów z hipercholesterolemią, fenofibrat zmniejsza stężenie LDL-cholesterolu o 20-35%. Te zmiany przekładają się na poprawę kluczowych wskaźników ryzyka miażdżycy, takich jak stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL, stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu oraz stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI.⁶

Populacje pacjentów odnoszące korzyści terapeutyczne

Ze względu na wielokierunkowe działanie hipolipemizujące, leczenie fenofibratem jest szczególnie korzystne w następujących populacjach:

• Pacjenci z hipercholesterolemią (zarówno z hipertrójglicerydemią, jak i bez niej)
• Pacjenci z wtórną hiperlipoproteinemią w przebiegu cukrzycy typu 2

⁷

Badania kliniczne dotyczące wpływu na układ sercowo-naczyniowy

Badania kliniczne wykazały, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca. Należy jednak zauważyć, że nie udokumentowano zmniejszenia ogólnej śmiertelności (niezależnej od przyczyny) przy stosowaniu fibratów w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.⁸

Badanie ACCORD

Badanie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było randomizowanym, kontrolowanym z wykorzystaniem placebo badaniem klinicznym, przeprowadzonym na grupie 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2. W tym badaniu oceniano skuteczność terapii skojarzonej fenofibratu z symwastatyną w porównaniu do monoterapii symwastatyną.⁹

Wyniki ogólne badania ACCORD nie wykazały istotnych statystycznie różnic między terapią skojarzoną a monoterapią symwastatyną w odniesieniu do złożonego, głównego punktu końcowego, który obejmował niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar mózgu lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite obniżenie ryzyka: 0,74%).¹⁰

Jednakże, w uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią (najniższy tercyl HDL ≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l oraz najwyższy tercyl trójglicerydów ≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), terapia skojarzona fenofibratem z symwastatyną wykazała względne obniżenie ryzyka o 31% dla złożonego, głównego punktu końcowego w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%).¹¹

Analiza wyników badania ACCORD uwzględniająca podział ze względu na płeć wykazała statystycznie istotną zależność skuteczności leczenia od płci (p = 0,01). Zaobserwowano potencjalne korzyści z terapii skojarzonej u mężczyzn (p = 0,037), natomiast u kobiet odnotowano potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego w grupie leczonej terapią skojarzoną w porównaniu z monoterapią symwastatyną (p = 0,069). W podgrupie pacjentów z dyslipidemią nie zaobserwowano tego efektu, jednakże u kobiet z dyslipidemią nie wykazano też bezpośrednich korzyści ze stosowania terapii skojarzonej fenofibratem z symwastatyną. W tej podgrupie nie można wykluczyć potencjalnie szkodliwego działania leczenia.¹²

Badanie DAIS

Badanie DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) było podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem, które objęło 418 pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperlipoproteinemią. Wyjściowe parametry lipidowe w badanej populacji wynosiły średnio:

• Cholesterol całkowity: 5,57 mmol/l
• Trójglicerydy: 2,54 mmol/l
• Cholesterol LDL: 3,37 mmol/l
• Cholesterol HDL: 1,03 mmol/l

¹³

Wyniki badania DAIS wykazały, że leczenie fenofibratem przez średnio 38 miesięcy spowodowało znaczące spowolnienie postępu miażdżycy naczyń wieńcowych, ocenione ilościowo na 40% na podstawie angiografii wieńcowej. Badanie to potwierdza korzystny wpływ fenofibratu na hamowanie progresji zmian miażdżycowych u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹⁴

Dodatkowe efekty kliniczne

Poza działaniem hipolipemizującym, fenofibrat wykazuje szereg dodatkowych właściwości farmakodynamicznych o potencjalnym znaczeniu klinicznym:

Wpływ na złogi cholesterolowe

Fenofibrat może znacząco zmniejszać lub całkowicie eliminować pozanaczyniowe złogi cholesterolu, takie jak żółtaki ścięgniste i guzkowe.¹⁵

Wpływ na parametry zapalne i zakrzepowe

Fenofibrat wpływa na szereg parametrów związanych ze stanem zapalnym i procesami krzepnięcia:

• Zmniejszenie stężenia fibrynogenu u pacjentów z jego wyjściowo podwyższoną wartością
• Obniżenie stężenia lipoproteiny(a) [Lp(a)] u pacjentów z jej wyjściowo zwiększonym stężeniem
• Zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) i innych markerów stanu zapalnego

¹⁶

Wpływ na stężenie kwasu moczowego

Fenofibrat zwiększa wydzielanie kwasu moczowego, co prowadzi do zmniejszenia jego stężenia w surowicy o około 25%. Jest to dodatkowa korzyść terapeutyczna, szczególnie istotna u pacjentów z dyslipidemią i współistniejącą hiperurykemią.¹⁷

Działanie przeciwagregacyjne

Fenofibrat wykazuje działanie przeciwagregacyjne na płytki krwi, co zostało potwierdzone zarówno w badaniach na modelach zwierzęcych, jak i w badaniach klinicznych. Główny efekt polega na zmniejszeniu agregacji płytek wywoływanej przez różne czynniki:

• ADP (adenozynodifosforan)
• Kwas arachidonowy
• Adrenalinę

¹⁸