Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Wchłanianie

Chlorowodorek metforminy po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 2,5 godzinach (tmax). Biodostępność leku charakteryzuje się umiarkowanym poziomem, osiągając 50-60% po podaniu tabletek zawierających 500 mg lub 850 mg chlorowodorku metforminy u zdrowych ochotników. Istotną informacją jest fakt, że część dawki doustnej (około 20-30%) nie ulega wchłonięciu i jest wydalana z kałem jako frakcja niewchłonięta.¹

Proces wchłaniania metforminy wykazuje nieliniowy charakter farmakokinetyczny – może ulegać wysyceniu i nie jest całkowity. To oznacza, że przyrost stężenia leku w osoczu nie jest proporcjonalny do zwiększenia dawki.²

Przy stosowaniu zalecanych dawek chlorowodorku metforminy i standardowych schematów dawkowania, stężenie w osoczu osiąga stan stacjonarny w okresie 24-48 godzin, utrzymując się zwykle poniżej 1 µg/ml. Nawet przy zastosowaniu dawek maksymalnych, w kontrolowanych badaniach klinicznych stężenie maksymalne metforminy w osoczu nie przekraczało 5 µg/ml.³

Spożywanie posiłków istotnie wpływa na absorpcję metforminy. Pokarm zmniejsza wchłanianie leku oraz nieznacznie opóźnia osiągnięcie stężenia maksymalnego. Badania z dawką 850 mg wykazały, że po podaniu leku z posiłkiem stężenie maksymalne w osoczu jest o 40% niższe, całkowita ekspozycja na lek (mierzona jako AUC – pole pod krzywą stężenia) ulega zmniejszeniu o 25%, a czas osiągnięcia stężenia maksymalnego wydłuża się o 35 minut. Kliniczne znaczenie tych zmian pozostaje jednak nieustalone.⁴

Dystrybucja

Metformina charakteryzuje się bardzo niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Lek wykazuje zdolność przenikania do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż w osoczu i występuje w zbliżonym czasie. Istnieją dowody wskazujące, że krwinki czerwone stanowią dodatkowy kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy jest znaczna i waha się w zakresie od 63 do 276 litrów, co wskazuje na rozległą dystrybucję leku w tkankach organizmu.⁵

Metabolizm

Metformina stanowi wyjątek wśród leków przeciwcukrzycowych pod względem metabolizmu – jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Badania u ludzi nie wykazały obecności jakichkolwiek metabolitów metforminy, co wskazuje na brak znaczącego metabolizmu tego leku w organizmie.⁶

Eliminacja

Metformina charakteryzuje się wysokim klirensem nerkowym przekraczającym 400 ml/min. Ta wartość, przewyższająca wartość fizjologicznego klirensu kreatyniny, wskazuje, że eliminacja metforminy odbywa się zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe. Po doustnym podaniu rzeczywisty okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.⁷

W przypadku zaburzeń czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce metforminy. Klirens nerkowy leku zmniejsza się proporcjonalnie do redukcji klirensu kreatyniny. Skutkuje to wydłużeniem okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji prowadzi do zwiększonych stężeń metforminy w osoczu, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych, szczególnie kwasicy mleczanowej.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Dane dotyczące farmakokinetyki metforminy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są ograniczone. Brakuje wiarygodnych oszacowań ekspozycji na metforminę w tej grupie pacjentów w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją nerek. Z tego powodu dostosowanie dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek powinno być rozważane indywidualnie, biorąc pod uwagę skuteczność kliniczną oraz profil tolerancji leku.⁹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka metforminy w populacji pediatrycznej została zbadana w dwóch typach badań:

• Badania z dawką pojedynczą – wykazały, że profil farmakokinetyczny metforminy u dzieci po podaniu jednorazowej dawki 500 mg chlorowodorku metforminy jest zbliżony do profilu obserwowanego u zdrowych osób dorosłych.¹⁰
• Badania z dawką wielokrotną – dostępne są dane pochodzące z jednego badania, w którym po podawaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci zaobserwowano niższe parametry farmakokinetyczne niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą otrzymujących tę samą dawkę przez 14 dni. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) było o 33% niższe, a ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC0-t) o 40% mniejsza u dzieci w porównaniu z dorosłymi. Różnice te mają jednak ograniczone znaczenie kliniczne, gdyż dawkowanie metforminy jest ustalane indywidualnie na podstawie kontroli glikemii.¹¹