Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Atorwastatyna stanowi substrat dla kilku ważnych mechanizmów metabolicznych i transportowych, co warunkuje jej liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oraz stanowi substrat dla transporterów wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Ponadto, metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1, a sama atorwastatyna jest substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może prowadzić do ograniczenia wchłaniania jelitowego i klirensu żółciowego tego leku.¹

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 z atorwastatyną może znacząco podwyższać jej stężenie w osoczu, co zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności miopatii. Stopień nasilenia tej interakcji zależy od siły działania inhibitora.²

Silne inhibitory CYP3A4 (takie jak cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu HCV np. elbaswir z grazoprewirerem oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir) mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia atorwastatyny. Jeśli to możliwe, należy unikać równoczesnego podawania tych środków. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania zaleca się:³

• Zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny
• Zmniejszenie dawki maksymalnej
• Ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) również mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu. Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie z erytromycyną, gdyż zaobserwowano zwiększone ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu tego antybiotyku ze statynami. Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji dla amiodaronu i werapamilu, oba te leki są znanymi inhibitorami CYP3A4 i mogą zwiększać ekspozycję na atorwastatynę. W przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 zaleca się:⁴

• Rozważenie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny
• Odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta
• Szczególną kontrolę po rozpoczęciu leczenia inhibitorem lub po dostosowaniu jego dawki

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może w zmiennym stopniu zmniejszać stężenie atorwastatyny w osoczu, obniżając jej skuteczność. W przypadku ryfampicyny zaobserwowano szczególny mechanizm interakcji – lek ten wykazuje zarówno działanie indukujące CYP3A4, jak i hamujące aktywność transportera OATP1B1 w hepatocytach. Dlatego zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po ryfampicynie wiąże się z istotnym zmniejszeniem stężenia leku. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania atorwastatyny z induktorami CYP3A4 należy uważnie monitorować skuteczność leczenia.⁵

Inhibitory transporterów białkowych

Inhibitory transporterów białkowych mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów uczestniczących w metabolizmie atorwastatyny (OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP), co prowadzi do wzrostu stężenia atorwastatyny. Wpływ tych interakcji na poziom leku w hepatocytach nie jest jednak znany. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania zaleca się:⁶

• Zmniejszenie dawki atorwastatyny
• Właściwe monitorowanie skuteczności leczenia

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z letermowirem w połączeniu z cyklosporyną nie jest zalecane z uwagi na potencjalnie duży wzrost stężenia atorwastatyny.⁷

Interakcje z fibratami i ezetymibem

Fibraty (gemfibrozyl i inne pochodne kwasu fibrynowego) stosowane w monoterapii mogą powodować działania niepożądane ze strony mięśni, w tym rabdomiolizę. Ryzyko to zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania z atorwastatyną. Jeśli takie skojarzenie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny pozwalające osiągnąć efekt terapeutyczny oraz ściśle monitorować stan pacjenta.⁸

Podobnie ezetymib stosowany w monoterapii również wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to potęguje się podczas jednoczesnego stosowania z atorwastatyną. Pacjenci otrzymujący takie skojarzenie wymagają właściwego monitorowania.⁹

Interakcje z innymi lekami

Kolestypol zmniejsza stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74), gdy jest podawany jednocześnie z atorwastatyną. Interesujące jest jednak, że jednoczesne podawanie tych dwóch leków daje silniejszy efekt hipolipemizujący niż stosowanie każdego z nich osobno.¹⁰

Jednoczesne podawanie kwasu fusydowego ze statynami, w tym atorwastatyną, może znacząco zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny, farmakokinetyczny lub oba) pozostaje nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy, w tym śmiertelnych, przy takim skojarzeniu. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowego kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres terapii kwasem fusydowym.¹¹

Jednoczesne stosowanie kolchicyny z atorwastatyną wymaga ostrożności, ponieważ odnotowano przypadki miopatii przy takim skojarzeniu, mimo że nie przeprowadzono formalnych badań interakcji między tymi lekami.¹²

Wpływ atorwastatyny na inne leki

Atorwastatyna może również wpływać na farmakokinetykę i działanie innych leków:

Digoksyna – jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny powoduje niewielkie zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być odpowiednio monitorowani.¹³

Doustne środki antykoncepcyjne – jednoczesne podawanie atorwastatyny z tymi preparatami zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu, co może wpływać na ich skuteczność.¹⁴

Warfaryna – jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę z warfaryną powoduje niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni leczenia, z powrotem do wartości wyjściowych w ciągu 15 dni stosowania. Chociaż klinicznie znaczące interakcje z doustnymi antykoagulantami są rzadkie, zaleca się:¹⁵

• Oznaczenie czasu protrombinowego przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną
• Częste kontrole w początkowym okresie leczenia
• Kontrole po osiągnięciu stabilizacji w odstępach zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę
• Powtórzenie tej procedury w przypadku zmiany dawkowania lub przerwania leczenia atorwastatyną

Interakcje atorwastatyny z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Atorvastatin Bluefish AB nie opisano bezpośrednio interakcji z alkoholem, należy zwrócić uwagę na potencjalne ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem.

Jednoczesne spożywanie alkoholu z atorwastatyną może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby ze względu na dodatkowe obciążenie metaboliczne tego narządu. Zarówno atorwastatyna, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może prowadzić do konkurencji o szlaki metaboliczne, w tym cytochrom P450.

Pacjenci przyjmujący atorwastatynę powinni zostać poinformowani o konieczności ograniczenia spożycia alkoholu. W szczególności należy unikać jednorazowego spożywania dużych ilości alkoholu, gdyż może to zwiększać ryzyko hepatotoksyczności.

Zaleca się regularne monitorowanie funkcji wątroby u pacjentów przyjmujących atorwastatynę, którzy regularnie spożywają alkohol, nawet w umiarkowanych ilościach.

Tabela interakcji lekowych atorwastatyny

Interakcje u dzieci i młodzieży

Badania interakcji lekowych przeprowadzono wyłącznie u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest w pełni poznany. Podczas stosowania atorwastatyny w populacji pediatrycznej należy uwzględnić wszystkie interakcje opisane dla dorosłych oraz zachować szczególną ostrożność i monitorowanie.¹⁶