Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Amlodipine Orion 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania amlodypiny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania amlodypiny obejmują ocenę jej potencjalnego wpływu na płodność, rozród, działanie rakotwórcze oraz mutagenne. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.¹

Wpływ na rozród i przebieg ciąży

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na modelach zwierzęcych (szczury i myszy) wykazały istotne zaburzenia w przebiegu ciąży i porodu. Zaobserwowano następujące zmiany:²

• Opóźnienie daty porodu – wystąpiło przy stosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała)
• Wydłużenie czasu trwania porodu – obserwowane przy tych samych dawkach
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa – stanowiąca istotny efekt toksyczny

Należy podkreślić, że efekty te występowały przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co sugeruje odpowiedni margines bezpieczeństwa przy stosowaniu klinicznym.³

Wpływ na płodność

Ocena wpływu amlodypiny na płodność wykazała zróżnicowane rezultaty w zależności od zastosowanego protokołu badawczego:⁴

1. Pierwsze badanie: Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność szczurów przy podawaniu dawek do 10 mg/kg/dobę. Dawka ta jest ośmiokrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). W tym badaniu amlodypinę podawano samcom przez okres 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁵
2. Drugie badanie: W alternatywnym protokole badawczym, gdzie samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez okres 30 dni, zaobserwowano:⁶
   • Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
   • Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
   • Zmniejszenie gęstości i liczby dojrzałych spermatyd
   • Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Różnice w wynikach tych badań mogą wynikać z odmiennych protokołów badawczych, w tym długości podawania leku oraz zastosowanych dawek.⁷

Potencjał rakotwórczy

Badania potencjalnego działania rakotwórczego amlodypiny przeprowadzono w modelu długoterminowym (2-letnim) na szczurach i myszach. Zwierzętom podawano amlodypinę w karmie w następujących dawkach dobowych:⁸

Największa zastosowana dawka (2,5 mg/kg/dobę) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, natomiast u szczurów ta sama dawka była poniżej maksymalnej tolerowanej. W przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, ta dawka była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przypadku myszy, a u szczurów była dwukrotnie większa od dawki 10 mg stosowanej u ludzi.⁹

W żadnej z badanych grup nie stwierdzono cech działania rakotwórczego amlodypiny, co wskazuje na niskie ryzyko działania kancerogennego tego leku.¹⁰

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania mutagenności amlodypiny nie wykazały jej genotoksycznego działania. Nie stwierdzono działań mutagennych związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów (mutacje punktowe), jak i chromosomów (aberracje chromosomowe).¹¹

Kompleksowa ocena potencjału mutagennego obejmowała różne poziomy organizacji materiału genetycznego, co pozwala z dużym prawdopodobieństwem wykluczyć ryzyko uszkodzeń DNA przy stosowaniu amlodypiny.¹²

Uwagi metodologiczne

Przedstawione dane o bezpieczeństwie przedklinicznym opierają się na badaniach, w których dawki przeliczano względem dawek stosowanych u ludzi. Kalkulacje te zostały przeprowadzone przy założeniu masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹³

Przeliczanie dawek zwierzęcych na równoważniki ludzkie przeprowadzano z wykorzystaniem dwóch metod:¹⁴

• Na podstawie masy ciała (mg/kg) – stosowane głównie w badaniach toksyczności reprodukcyjnej
• Na podstawie powierzchni ciała (mg/m²) – stosowane w badaniach rakotwórczości i niektórych badaniach płodności