Zespół retta – Rokowania, prognozy i postęp choroby

Zespół retta
Rokowania, prognozy i postęp choroby

Zespół Retta to rzadkie, genetyczne zaburzenie neurorozwojowe, głównie dotykające dziewczynki, charakteryzujące się zaburzeniami motorycznymi, niepełnosprawnością poznawczą oraz napadami padaczkowymi. Choroba jest związana z mutacjami genu MECP2 i manifestuje się szerokim spektrum fenotypów, od łagodnych do ciężkich. Przeżywalność pacjentów jest stosunkowo dobra – prawie 90% dożywa 20 lat, a ponad 50% osiąga 50. rok życia, z typowym przeżyciem do piątej dekady. Główne przyczyny zgonów to zaburzenia sercowo-oddechowe oraz zapalenie płuc, często wtórne do dysfunkcji połykania i aspiracji. Czynniki ryzyka wcześniejszej śmierci obejmują napady padaczkowe, utratę mobilności i trudności z karmieniem. Wskaźnik przeżycia w wieku 25 lat wynosi 77,8%, a w wieku 35 lat 70%, co jest korzystniejsze niż w innych głębokich niepełnosprawnościach intelektualnych.

Wprowadzenie do zespołu Retta
Oczekiwana długość życia

Czynniki wpływające na długość życia

Przyczyny zgonów
Czynniki prognostyczne

Predyktory złego rokowania
Predyktory korzystnego rokowania
Modyfikowalne czynniki ryzyka

Zmienność fenotypowa
Zmiany kliniczne wraz z wiekiem
Ocena ciężkości choroby
Metody terapeutyczne i ich wpływ na rokowanie

Badania kliniczne leków

Wpływ na funkcjonowanie rodziny
Podsumowanie rokowania w zespole Retta

Kolejne rozdziały

Wprowadzenie do zespołu Retta

Zespół Retta jest rzadkim genetycznym zaburzeniem neurorozwojowym, występującym głównie u dziewczynek, powodującym objawy takie jak problemy motoryczne, zaburzenia wzrostu oraz niepełnosprawność poznawczą. U wielu pacjentów występują również napady padaczkowe. Zespół Retta jest przede wszystkim zaburzeniem plastyczności synaptycznej, które może manifestować się szeroko zróżnicowanym spektrum fenotypów – od postaci łagodnych do bardzo ciężkich.¹²³

Oczekiwana długość życia

Długość życia pacjentów z zespołem Retta jest trudna do przewidzenia ze względu na rzadkość choroby. Według aktualnych danych, prawie wszyscy pacjenci osiągają wiek 10 lat. Prawdopodobieństwo dożycia 20 lat wynosi niemal 90%, a ponad 50% ma szansę dożyć 50. roku życia. Oczekiwana długość życia znacznie się poprawiła w porównaniu z wcześniejszymi, bardziej pesymistycznymi prognozami. Obecnie typowym jest przeżycie do piątej dekady życia.¹²³

Współczynniki przeżywalności maleją u osób powyżej 10 roku życia, a wskaźnik 35-letniego przeżycia wynosi 70%. Jest to jednak bardziej korzystna prognoza w porównaniu z innymi przypadkami głębokiej niepełnosprawności intelektualnej, gdzie wskaźnik przeżycia 35-letniego wynosi jedynie 27%. Obecnie znane są przypadki kobiet z zespołem Retta w ich szóstej, a nawet ósmej dekadzie życia.¹²

W badaniu przeprowadzonym przez Hagberga i wsp. mediana wieku w momencie zgonu wynosiła 24 lata, a w większości przypadków śmierć była nagła i niespodziewana. Jednakże późniejsze doświadczenia oparte na dłuższej obserwacji wskazują, że przy odpowiedniej uwadze poświęconej potrzebom żywieniowym oraz kompleksowym programom terapii fizycznych i zajęciowych, można oczekiwać, że pacjenci z zespołem Retta dożyją późnej dorosłości, często z ciężkimi niepełnosprawnościami.¹

Czynniki wpływające na długość życia

Długość życia pacjenta z zespołem Retta może się różnić w zależności od rodzaju mutacji genu MECP2. U osób z łagodnymi objawami możliwa jest normalna długość życia. Jednakże powikłania zdrowotne mogą ją skrócić. Choroba jest stanem trwającym całe życie, a objawy wpływają na każdą osobę w inny sposób.¹²

Czynniki ryzyka zwiększające ryzyko wcześniejszego zgonu obejmują napady padaczkowe, utratę mobilności oraz trudności z połykaniem. Śmierć może nastąpić nagle i często jest wtórna do zapalenia płuc. Zapalenie płuc jest najczęstszą przyczyną zgonu u pacjentów z zespołem Retta, przy czym wskaźnik przeżycia w wieku 25 lat wynosi 77,8%.¹²

Przyczyny zgonów

Wiodącą przyczyną zgonów w zespole Retta pozostają zaburzenia sercowo-oddechowe. Śmierć z powodu skrajnego wycieńczenia stała się rzadkością. Zapalenie płuc jest najczęstszą przyczyną zgonu, często związaną z dysfunkcjami żołądkowo-jelitowymi, takimi jak nieprawidłowości w karmieniu, dysfunkcja połykania i problemy żołądkowo-jelitowe prowadzące do aspiracji. Te problemy mogą również powodować słaby przyrost masy ciała, dysfunkcję motoryki jamy ustnej i połykanie powietrza wśród dzieci z zespołem Retta.¹²

Czynniki prognostyczne

Predyktory złego rokowania

Dane predykcyjne dla złego rokowania obejmują:

Wczesny początek objawów klinicznych
Wczesne spowolnienie wzrostu głowy
Hipometabolizm w obrazach SPECT odpowiadający niskiemu stężeniu NGF w płynie mózgowo-rdzeniowym (NGF jest ważny dla aktywności cholinergicznej przodomózgowia)
Stosunek ACTH/glutaminian w płynie mózgowo-rdzeniowym był wyższy u pacjentów z wczesnym początkiem choroby i niekorzystnym rokowaniem niż u pacjentów z późnym początkiem i korzystnym rokowaniem
Umiarkowane do ciężkiego niedokrwienie w płatach czołowych w SPECT

Predyktory korzystnego rokowania

Korzystne rokowanie obserwowano u pacjentów z:

Późnym początkiem objawów klinicznych
Późnym spowolnieniem wzrostu głowy

Modyfikowalne czynniki ryzyka

Kilka czynników ryzyka wczesnego zgonu w klasycznym zespole Retta jest modyfikowalnych, w tym: zdolność chodzenia, masa ciała oraz napady padaczkowe. Intensywne podejścia terapeutyczne mogą dodatkowo poprawić rokowanie dla pacjentów z zespołem Retta. Dokładna diagnoza ma wiele zalet, gdyż pozwala na wdrożenie odpowiednich interwencji:¹²

Leczenie skoliozy może zapobiec poważnym powikłaniom
Dziewczynki z zespołem Retta mogą zachować pewne umiejętności komunikacyjne przy odpowiedniej pomocy
Można wprowadzić korekty dietetyczne, aby zapobiec niedożywieniu, na które pacjenci z zespołem Retta są narażeni
Można uwzględnić zwiększone ryzyko nagłej śmierci (prawdopodobnie z powodu następstw zespołu długiego QT)

Zmienność fenotypowa

Badania wykazały, że na ciężkość fenotypową wpływają takie czynniki jak inaktywacja chromosomu X, mozaicyzm, ciężkość wariantu (utrata funkcji a upośledzenie funkcji), tło genetyczne i czynniki środowiskowe. Niektóre badania wykazały wyraźną korelację między ciężkością fenotypu a typem wariantu, podczas gdy inne znalazły raczej małą lub nieistotną korelację.¹

Mimo że każda para sióstr miała tę samą mutację MECP2 i zrównoważoną inaktywację chromosomu X, jedna osoba z każdej pary nie mogła mówić ani chodzić i miała głęboki deficyt intelektualny (klasyczny zespół Retta), podczas gdy druga osoba mogła mówić i chodzić, i miała umiarkowaną niepełnosprawność intelektualną (wariant Zappella). Dziewczynki z klasycznym zespołem Retta, ale nie ich łagodniej dotknięte siostry, mają wzbogacenie wariantów w genach związanych ze stresem oksydacyjnym, upośledzeniem mięśni oraz niepełnosprawnością intelektualną i/lub autyzmem.¹

Najważniejszym odkryciem jest to, że ostateczny fenotyp u pacjentów z zespołem Retta jest prawdopodobnie wynikiem kombinacji mutacji w MECP2, statusu inaktywacji chromosomu X oraz 40-50 zakłócających wariantów w innych genach. Te odkrycia mogą identyfikować nowe cele dla spersonalizowanej interwencji farmakologicznej w zespole Retta.¹

Zmiany kliniczne wraz z wiekiem

Aktualna literatura porównująca rozkład wariantów MECP2 i ciężkość kliniczną między młodszymi osobami z klasycznym zespołem Retta (młodszymi niż 30 lat) a starszymi osobami (starszymi niż 30 lat) wykazała, że ogólna ciężkość cech klinicznych od pierwszej do ostatniej wizyty zwiększyła się w młodszej kohorcie, ale nie w starszej kohorcie. Niektóre specyficzne cechy kliniczne w starszej kohorcie pozostały niezmienione od pierwszej do poprzedniej wizyty, ale inne wykazywały poprawę lub pogorszenie. Dane te wykazały, że cechy kliniczne zmieniają się wraz z wiekiem wśród dorosłych z zespołem Retta.¹

Inne badanie charakteryzujące długoterminowy przebieg żywieniowy i żołądkowo-jelitowy zespołu Retta wykazało, że parametry antropometryczne pogarszają się wraz z wiekiem, niezależnie od specyficznej mutacji genetycznej. Badanie zidentyfikowało częste objawy u pacjentów z zespołem Retta, takie jak trudności z żuciem/karmieniem, zaparcia i refluks żołądkowo-przełykowy.¹

Ocena ciężkości choroby

Skala Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) jest używana do pomiaru ogólnej ciężkości choroby u pacjentów z zespołem Retta. Jest to 7-punktowa skala ocen Likerta, która odzwierciedla kliniczną ocenę pacjenta przez eksperta w oparciu o całkowite doświadczenie klinicysty z populacją chorych na zespół Retta.¹

Opracowano model uczenia maszynowego, który wykorzystuje cechy charakteryzujące zmienność rytmu serca (HRV), ruch ciała i interakcję między nimi do oszacowania ciężkości zespołu Retta w grupie 20 pacjentek. Zaproponowane podejście zapewniło biomarkery fizjomotoryczne, które mogłyby być wykorzystane w badaniach klinicznych jako obiektywne metryki do ilościowego określenia poprawy ogólnego stanu pacjenta.¹²

Metody terapeutyczne i ich wpływ na rokowanie

Nie istnieje trwałe lekarstwo na zespół Retta u ludzi, a leczenie objawowe pozostaje standardem opieki. Podstawową korzyścią, jakiej poszukuje się u pacjentów z zespołem Retta, jest poprawa funkcji ich układu nerwowego autonomicznego i lokomocji. Niestety, dysautonomia lub dysfunkcja autonomiczna jest główną cechą w zespole Retta.¹

Badania kliniczne leków

W badaniu fazy 3 na dużej grupie dziewcząt i kobiet w wieku 5-20 lat z zespołem Retta, trofinetiyd wykazał statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo dla obu pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności. Leczenie trofinetiydem poprawiło kluczowe objawy syndromu z perspektywy zarówno opiekuna (RSBQ), jak i klinicysty (CGI-I). Wykazano statystycznie istotne różnice między trofinetiydem a placebo dla punktów końcowych skuteczności istotnych dla zespołu Retta, co sugeruje, że trofinetiyd jest potencjalnie zdolny do modyfikacji podstawowych objawów zgodnych z podstawową patofizjologią zespołu.¹

W przeciwieństwie do tego, w badaniu FINGORETT u dzieci z zespołem Retta, leczenie fingolimodem było bezpieczne, ale badanie nie dostarczyło dowodów potwierdzających wpływ fingolimodu na miary kliniczne, laboratoryjne i obrazowe. Średnia zmiana w skalach klinicznych (VABS, RSSS, HAS) nie różniła się w porównaniu przed i podczas leczenia. Nie zaobserwowano żadnych spójnych efektów 12-miesięcznego leczenia fingolimodem na poziomy BDNF w surowicy lub płynie mózgowo-rdzeniowym, ani na objętości głębokiej istoty szarej. Nie znaleziono również żadnych wskazówek co do spójnego efektu na kliniczne, neurofizjologiczne i zgłaszane przez pacjentów wyniki.¹

Niskie poziomy BDNF wykryte za pomocą ELISA w płynie mózgowo-rdzeniowym korelowały ze wszystkimi klinicznymi wynikami, co wskazuje na potrzebę dalszej oceny możliwej roli BDNF w patogenezie zespołu Retta i jego użyteczności jako potencjalnego, nowego biomarkera dla tego zespołu.¹

Wpływ na funkcjonowanie rodziny

Zespół Retta ma znaczący negatywny wpływ na funkcjonowanie rodziny. Jakość życia dzieci, postrzegana przez ich rodziców, również jest dotknięta. Należy rozważyć poradnictwo dla rodzin i planowanie strategii zarządzania klinicznego i wspierającego. Dzieci z zespołem Retta będą wymagały całodobowej opieki przez całe życie, jednak mogą prowadzić życie o wysokiej jakości, sięgające 40. roku życia i później.¹²

Dziecko będzie również musiało regularnie odwiedzać zespół opiekujący się nim, aby upewnić się, że ma odpowiednie zarządzanie objawami i aby zapobiec powikłaniom. Niektóre przypadki zespołu Retta mogą prowadzić do wczesnej śmierci, jeśli wystąpią powikłania.¹

Podsumowanie rokowania w zespole Retta

Potencjał rozwojowy dla pacjentów z zespołem Retta jest trudny do przewidzenia. Niektóre osoby z tym zespołem osiągają i utrzymują pewne umiejętności funkcjonalne. Nawet 60% pacjentów z zespołem Retta może zachować zdolność do chodzenia; pozostali tracą zdolność do chodzenia lub nigdy nie chodzą z powodu atrofii, dystonii i skoliozy.¹

Chociaż nie ma lekarstwa na zespół Retta, dokładna diagnoza ma wiele zalet. Wczesna diagnoza i leczenie mają na celu zwiększenie wskaźników przeżycia, a także poprawę jakości życia pacjentów. Wraz z udoskonaleniem leczenia i ogólnej opieki, przewiduje się również poprawę tych statystyk.¹²

Przeżycie w przypadku klasycznego i atypowego zespołu Retta jest większe niż 70% w wieku 45 lat. Ogólna ciężkość i kilka modyfikowalnych czynników ryzyka, w tym zdolność chodzenia, masa ciała i napady padaczkowe, były związane ze śmiertelnością w klasycznym zespole Retta. Intensywne podejścia terapeutyczne mogą dodatkowo poprawić rokowanie dla pacjentów z zespołem Retta.¹

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Life Expectancy | Rett Syndrome NewsEnvelope icon
https://rettsyndromenews.com/life-expectancy/
Rett syndrome is a rare neurodevelopment disorder that primarily affects girls. The disease causes symptoms such as motor problems, growth defects, and cognitive disability. Many patients also experience seizures. […] It is difficult to predict the lifespan of Rett syndrome patients because the disease is very rare. There are women with Rett syndrome in their 40s and 50s, but not much is known about the prognosis and lifespan of patients past the age of 40. However, early diagnosis is improving, and most Rett syndrome patients are now identified before the age of 25. Early diagnosis and treatment are expected to increase survival rates as well as improve patientsâ quality of life. […] Current statistics indicate that almost all Rett syndrome patients reach the age of 10. Patients have a nearly 90 percent chance of reaching age 20, and a more than 50 percent chance of reaching age 50. […] As treatments and overall care improve, these statistics are also predicted to improve. […] There is very little data to make predictions about life expectancy in atypical forms of Rett syndrome, which are even rarer than typical or classic Rett syndrome.
#1 Rett Syndrome: Practice Essentials, Background, Pathophysiology and Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/916377-overview
Developmental potential for patients with Rett syndrome (RS) is difficult to predict. Some individuals with this syndrome achieve and maintain some functional skills. As many as 60% of RS patients may retain their abilities to ambulate; the remainder lose ambulation or never walk because of atrophy, dystonia, and scoliosis. […] Survival rates decline in individuals older than 10 years; the 35-year survival rate is 70%. Death may be sudden and often is secondary to pneumonia. Risk factors include seizures, loss of mobility, and difficulties with swallowing. The life expectancy is more favorable in patients with RS than in other individuals with profound intellectual disability, which is associated with a 35-year survival rate of only 27%. […] In a case study by Hagberg et al, the median age at death was 24 years; in most cases, death was sudden and unexpected. However, subsequent experiences based on longer follow-up care indicated that with attention to nutritional needs and comprehensive programs of physical and occupational therapies, RS patients can be expected to survive long into adulthood. Most survive into the fifth or sixth decade of life, often with severe disabilities. Reports of women with RS in their sixth or even eighth decade of life are now available.
#1 Rett Syndrome – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482252/
The life expectancy of an individual with RTT can vary depending on the type of MECP2 mutation inherited. Typically, RTT individuals survive into middle age, and recent studies suggest they may survive longer. […] Current literature compared the distribution of MECP2 variants and clinical severity between younger individuals with Classic RTT (younger than 30 years old) and older individuals (older than 30 years old). Unexpectedly, the overall severity of clinical features from the first to last visit increased in the younger cohort but not in the older cohort. Some specific clinical features in the older cohort were unchanged from the first to the previous visit, but others presented improvement or worsening. These data demonstrated that clinical features change with increasing age among RTT adults.
#1 The changing face of survival in Rett syndrome and MECP2-related disorders
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4609589/
Survival in Rett syndrome (RTT) remains unclear. Although early estimates were grim, more recent data suggest that survival into adulthood is typical. […] Survival for classic and atypical RTT was greater than 70% at 45 years. Overall severity and several modifiable risk factors, including ambulation, weight, and seizures, were associated with mortality in classic RTT. […] Survival in to the 5th decade is typical in RTT, and death due to extreme frailty has become rare. While the leading cause of death remains cardiorespiratory compromise, many risk factors for early death are modifiable. Intense therapeutic approaches could further improve the prognosis for patients with RTT.
#1 Rett Syndrome: Search for Prognostic Factors | Neurology and Neurobiology | Science Repository | Open Access
https://www.sciencerepository.org/rett-syndrome-search-for-prognostic-factors_NNB-2020-1-101
Rett (RTT) syndrome is primarily a disorder of synaptic plasticity. […] Predictive data for poor outcome of six children were early onset of clinical signs, early deceleration of head growth, and hypometabolism in SPECT images corresponding low CSF-NGF found in patients with RTT. […] Favorable outcomes were seen in nine children with late onset of the clinical symptoms and late deceleration of head growth. […] In conclusion, the clinical signs and hypo-perfusion in SPECT were the most predictive outcome measures. […] However, CSF-ACTH/glutamate-ratio was higher in early onset RTT with unfavorable outcome than in late onset-patients with favorable outcome. […] The patients with RTT who had poor outcome differed from those with more favorable outcomes showed early onset of the symptoms, early deceleration of head size, and moderate to severe hypoperfusion in the frontal lobes in SPECT, corresponding low CSF-NGF found in patients with RTT; NGF being important for the cholinergic activity of the forebrain.
#1 Rett Syndrome: Practice Essentials, Background, Pathophysiology and Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/916377-overview
Although no cure for RS is available, accurate diagnosis has many advantages. Addressing scoliosis can prevent serious complications. Girls with RS may be able to retain some communicative skills with proper assistance. Dietary adjustments can be implemented to prevent malnutrition, for which RS patients are at substantial risk. The increased risk of sudden death (possibly from long-QT sequelae) can be taken into account. Finally, diagnosis can bring relief to parents and help to identify the scope of clinical problems that can be anticipated. […] Unfortunately, recent studies show that seizure risk remains significant in Rett syndrome.
#1 A catalogue of 863 Rett-syndrome-causing MECP2 mutations and lessons learned from data integration | Scientific Data
https://www.nature.com/articles/s41597-020-00794-7
Rett syndrome (RTT) is a rare neurological disorder mostly caused by a genetic variation in MECP2. […] Phenotypic severity is thought to vary due to X-inactivation, mosaicism, severity of the variation (loss of function vs. impaired function), genetic background and environmental factors. […] Some studies have found a distinctive correlation of phenotype severity and variation type, while others found a rather small or insignificant correlation. […] In total we identified 4,573 RTT causing MECP2 variants (of which 863 were unique) that annotate genetic information with diagnosis and/or clear phenotype descriptions clearly stating that they cause RTT. […] Nineteen variants were found annotated both as RTT causing and benign. […] The majority of RTT causing missense variations are found in the methyl-DNA binding domain (MDB) and in the transcription repressor binding domain (TRD).
#1 Revealing the Complexity of a Monogenic Disease: Rett Syndrome Exome Sequencing | PLOS One
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0056599
Rett syndrome (OMIM#312750) is a monogenic disorder that may manifest as a large variety of phenotypes ranging from very severe to mild disease. […] Although each pair of sisters had the same MECP2 (OMIM*300005) mutation and balanced X-inactivation, one individual from each pair could not speak or walk, and had a profound intellectual deficit (classical Rett syndrome), while the other individual could speak and walk, and had a moderate intellectual disability (Zappella variant). […] The classical Rett girls, but not their milder affected sisters, have an enrichment of variants in genes related to oxidative stress, muscle impairment and intellectual disability and/or autism. […] We demonstrate that genome analysis has the potential to identify genetic modifiers of Rett syndrome, providing insight into disease pathophysiology.
#1 Revealing the Complexity of a Monogenic Disease: Rett Syndrome Exome Sequencing | PLOS One
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0056599
The most important finding of this study is that it demonstrates that it is possible to use WES to gain insight into expression variability in a monogenic disease such as RTT. […] Together, our data indicate that the final phenotype in RTT patients is likely the result of a combination of mutations in MECP2, X inactivation status, and 4050 disrupting variants in other genes. Importantly, our study may have identified novel targets for personalized RTT pharmacological intervention.
#1 Rett Syndrome – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482252/
Recent reviews mentioned that pneumonia is the most frequent cause of death for RTT patients, with a 77.8% survival rate at the age of 25. Typically, RTT patients survive until their fifth decade, with cardiorespiratory compromise as the leading cause of death. […] Another study mentioned pneumonia as the leading cause of death due to gastrointestinal dysfunctions, including feeding abnormalities, swallowing dysfunction, and gastrointestinal issues leading to aspiration, which can also cause poor weight gain, oral motor dysfunction, and air swallowing among RTT children. […] Another study characterized the long-term nutritional and gastrointestinal course of RTT and found that anthropometric parameters deteriorate with age, regardless of the specific genetic mutation. The study identified common symptoms in RTT patients, such as chewing/feeding difficulties, constipation, and gastroesophageal reflux. […] Furthermore, RTT has a significant negative impact on family functioning. Quality of life in children, as perceived by their parents, is affected as well. Counseling families and planning clinical and support management strategies should be considered.
#1 Rett syndrome severity estimation with the BioStamp nPoint using interactions between heart rate variability and body movement | PLOS One
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0266351
Rett syndrome, a rare genetic neurodevelopmental disorder in humans, does not have an effective cure. However, multiple therapies and medications exist to treat symptoms and improve patients quality of life. […] There is no permanent cure for Rett syndrome in humans, and symptom management remains the standard of care. […] An essential step in measuring the efficacy of a drug or treatment method is to assess the associated benefits and risks through clinical trials. […] The key benefit we would like to see in Rett patients is improving their autonomous nervous systems function and locomotion. […] The Clinical Global ImpressionSeverity (CGI-S) is used to measure overall disease severity in Rett subjects. […] The CGI-S is a 7point Likert rating scale that reflects experts clinical judgment of the patient based on the clinicians total experience with the Rett syndrome population.
#1 Rett syndrome severity estimation with the BioStamp nPoint using interactions between heart rate variability and body movement | PLOS One
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0266351
In our work, we measured CGI-S in all our patients during all clinic visits included in our experiments to assess their global clinical state. […] Dysautonomia or autonomic dysfunction is the abnormal function of the autonomous nervous system. […] Unfortunately, dysautonomia is a cardinal feature in Rett syndrome. […] The goal of our study was two-fold. First, we wanted to develop machine learning (ML) classification models to classify patients with low-severity Rett syndrome (CGI-S 4) from patients with high-severity Rett syndrome (CGI-S 4) based on the objective measures attained from a wearable biosensor. […] We have shown that the inclusion of multiscale features (MSTE and MSNR) along with HRV-metrics provided a performance improvement of 21% in terms of the AUC (AUC = 0.92) when compared to using HRV-metrics alone (AUC = 0.76).
#1 Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: a randomized phase 3 study | Nature Medicine
https://www.nature.com/articles/s41591-023-02398-1
Rett syndrome is a rare, genetic neurodevelopmental disorder. […] Significant improvement for trofinetide compared with placebo was observed for the coprimary efficacy endpoints, suggesting that trofinetide provides benefit in treating the core symptoms of Rett syndrome. […] In this phase 3 study in a large cohort of girls and women 5-20 years of age with RTT, trofinetide demonstrated a statistically significant improvement over placebo for both the coprimary and key secondary efficacy endpoints. Treatment with trofinetide improved key symptoms of the syndrome from the perspective of both the caregiver (RSBQ) and clinician (CGI-I). […] Statistically significant differences were demonstrated between trofinetide and placebo for efficacy endpoints relevant to RTT, suggesting that trofinetide is potentially capable of modifying core symptoms consistent with the underlying pathophysiology of the syndrome.
#1 Fingolimod in children with Rett syndrome: the FINGORETT study | Orphanet Journal of Rare Diseases | Full Text
https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-020-01655-7
In children with RS, treatment with fingolimod was safe. The study did not provide supportive evidence for an effect of fingolimod on clinical, laboratory, and imaging measures. […] No serious adverse events occurred. Primary and secondary outcome measures were not met. […] The average change within the clinical scales (VABS, RSSS, HAS) did not differ when compared before and during treatment. […] We did not observe any consistent effects of the 12-month fingolimod treatment on serum or CSF BDNF levels or on deep gray matter volumes. Neither did we find any indication of a consistent effect on clinical, neurophysiological, and patient-reported outcomes. […] The low levels of BDNF detected by ELISA in CSF correlated with all clinical outcome scores, thus indicating a need to further evaluate the possible role of BDNF in the pathogenesis of RS and its utility as a potential, novel biomarker for RS.
#1 Rett Syndrome: What It Is, Symptoms & Treatment
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/6089-rett-syndrome
Many people with Rett syndrome live a high quality of life well into their 40s and beyond. If symptoms are mild, your child may have a normal life expectancy. Health complications may shorten life expectancy. […] Rett syndrome is a lifelong condition. Symptoms affect each person differently. Your child may be able to regulate their movements, walk and communicate on their own. But theyll still need around-the-clock care throughout their life. […] Your child will also need to schedule regular visits with their care team to make sure they have appropriate symptom management and to prevent complications. Some cases of Rett syndrome can cause early death if complications arise.
#2 Rett Syndrome: Search for Prognostic Factors | Neurology and Neurobiology | Science Repository | Open Access
https://www.sciencerepository.org/rett-syndrome-search-for-prognostic-factors_NNB-2020-1-101
Rett (RTT) syndrome is primarily a disorder of synaptic plasticity. […] Predictive data for poor outcome of six children were early onset of clinical signs, early deceleration of head growth, and hypometabolism in SPECT images corresponding low CSF-NGF found in patients with RTT. […] Favorable outcomes were seen in nine children with late onset of the clinical symptoms and late deceleration of head growth. […] In conclusion, the clinical signs and hypo-perfusion in SPECT were the most predictive outcome measures. […] However, CSF-ACTH/glutamate-ratio was higher in early onset RTT with unfavorable outcome than in late onset-patients with favorable outcome. […] The patients with RTT who had poor outcome differed from those with more favorable outcomes showed early onset of the symptoms, early deceleration of head size, and moderate to severe hypoperfusion in the frontal lobes in SPECT, corresponding low CSF-NGF found in patients with RTT; NGF being important for the cholinergic activity of the forebrain.
#2 The changing face of survival in Rett syndrome and MECP2-related disorders
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4609589/
Survival in Rett syndrome (RTT) remains unclear. Although early estimates were grim, more recent data suggest that survival into adulthood is typical. […] Survival for classic and atypical RTT was greater than 70% at 45 years. Overall severity and several modifiable risk factors, including ambulation, weight, and seizures, were associated with mortality in classic RTT. […] Survival in to the 5th decade is typical in RTT, and death due to extreme frailty has become rare. While the leading cause of death remains cardiorespiratory compromise, many risk factors for early death are modifiable. Intense therapeutic approaches could further improve the prognosis for patients with RTT.
#2 Rett Syndrome – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482252/
The life expectancy of an individual with RTT can vary depending on the type of MECP2 mutation inherited. Typically, RTT individuals survive into middle age, and recent studies suggest they may survive longer. […] Current literature compared the distribution of MECP2 variants and clinical severity between younger individuals with Classic RTT (younger than 30 years old) and older individuals (older than 30 years old). Unexpectedly, the overall severity of clinical features from the first to last visit increased in the younger cohort but not in the older cohort. Some specific clinical features in the older cohort were unchanged from the first to the previous visit, but others presented improvement or worsening. These data demonstrated that clinical features change with increasing age among RTT adults.
#2 Rett Syndrome: What It Is, Symptoms & Treatment
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/6089-rett-syndrome
Many people with Rett syndrome live a high quality of life well into their 40s and beyond. If symptoms are mild, your child may have a normal life expectancy. Health complications may shorten life expectancy. […] Rett syndrome is a lifelong condition. Symptoms affect each person differently. Your child may be able to regulate their movements, walk and communicate on their own. But theyll still need around-the-clock care throughout their life. […] Your child will also need to schedule regular visits with their care team to make sure they have appropriate symptom management and to prevent complications. Some cases of Rett syndrome can cause early death if complications arise.
#2 Rett Syndrome – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482252/
Recent reviews mentioned that pneumonia is the most frequent cause of death for RTT patients, with a 77.8% survival rate at the age of 25. Typically, RTT patients survive until their fifth decade, with cardiorespiratory compromise as the leading cause of death. […] Another study mentioned pneumonia as the leading cause of death due to gastrointestinal dysfunctions, including feeding abnormalities, swallowing dysfunction, and gastrointestinal issues leading to aspiration, which can also cause poor weight gain, oral motor dysfunction, and air swallowing among RTT children. […] Another study characterized the long-term nutritional and gastrointestinal course of RTT and found that anthropometric parameters deteriorate with age, regardless of the specific genetic mutation. The study identified common symptoms in RTT patients, such as chewing/feeding difficulties, constipation, and gastroesophageal reflux. […] Furthermore, RTT has a significant negative impact on family functioning. Quality of life in children, as perceived by their parents, is affected as well. Counseling families and planning clinical and support management strategies should be considered.
#2 Rett Syndrome: Practice Essentials, Background, Pathophysiology and Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/916377-overview
Although no cure for RS is available, accurate diagnosis has many advantages. Addressing scoliosis can prevent serious complications. Girls with RS may be able to retain some communicative skills with proper assistance. Dietary adjustments can be implemented to prevent malnutrition, for which RS patients are at substantial risk. The increased risk of sudden death (possibly from long-QT sequelae) can be taken into account. Finally, diagnosis can bring relief to parents and help to identify the scope of clinical problems that can be anticipated. […] Unfortunately, recent studies show that seizure risk remains significant in Rett syndrome.
#2 Rett syndrome severity estimation with the BioStamp nPoint using interactions between heart rate variability and body movement | PLOS One
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0266351
Identifying a binary signal that can distinguish more severe from less severe patients is meaningful for clinical development. […] We developed a machine learning model that utilized features characterizing HRV, body movement, and the interaction between the two to estimate Rett syndrome severity in a group of 20 female Rett patients. […] The proposed approach provided us with physio-motor biomarkers that could be used in clinical trials as objective metrics to quantify the improvement in overall patient state.
#2 Life Expectancy | Rett Syndrome NewsEnvelope icon
https://rettsyndromenews.com/life-expectancy/
Rett syndrome is a rare neurodevelopment disorder that primarily affects girls. The disease causes symptoms such as motor problems, growth defects, and cognitive disability. Many patients also experience seizures. […] It is difficult to predict the lifespan of Rett syndrome patients because the disease is very rare. There are women with Rett syndrome in their 40s and 50s, but not much is known about the prognosis and lifespan of patients past the age of 40. However, early diagnosis is improving, and most Rett syndrome patients are now identified before the age of 25. Early diagnosis and treatment are expected to increase survival rates as well as improve patientsâ quality of life. […] Current statistics indicate that almost all Rett syndrome patients reach the age of 10. Patients have a nearly 90 percent chance of reaching age 20, and a more than 50 percent chance of reaching age 50. […] As treatments and overall care improve, these statistics are also predicted to improve. […] There is very little data to make predictions about life expectancy in atypical forms of Rett syndrome, which are even rarer than typical or classic Rett syndrome.
#3 Revealing the Complexity of a Monogenic Disease: Rett Syndrome Exome Sequencing | PLOS One
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0056599
Rett syndrome (OMIM#312750) is a monogenic disorder that may manifest as a large variety of phenotypes ranging from very severe to mild disease. […] Although each pair of sisters had the same MECP2 (OMIM*300005) mutation and balanced X-inactivation, one individual from each pair could not speak or walk, and had a profound intellectual deficit (classical Rett syndrome), while the other individual could speak and walk, and had a moderate intellectual disability (Zappella variant). […] The classical Rett girls, but not their milder affected sisters, have an enrichment of variants in genes related to oxidative stress, muscle impairment and intellectual disability and/or autism. […] We demonstrate that genome analysis has the potential to identify genetic modifiers of Rett syndrome, providing insight into disease pathophysiology.
#3 Rett Syndrome: Practice Essentials, Background, Pathophysiology and Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/916377-overview
Developmental potential for patients with Rett syndrome (RS) is difficult to predict. Some individuals with this syndrome achieve and maintain some functional skills. As many as 60% of RS patients may retain their abilities to ambulate; the remainder lose ambulation or never walk because of atrophy, dystonia, and scoliosis. […] Survival rates decline in individuals older than 10 years; the 35-year survival rate is 70%. Death may be sudden and often is secondary to pneumonia. Risk factors include seizures, loss of mobility, and difficulties with swallowing. The life expectancy is more favorable in patients with RS than in other individuals with profound intellectual disability, which is associated with a 35-year survival rate of only 27%. […] In a case study by Hagberg et al, the median age at death was 24 years; in most cases, death was sudden and unexpected. However, subsequent experiences based on longer follow-up care indicated that with attention to nutritional needs and comprehensive programs of physical and occupational therapies, RS patients can be expected to survive long into adulthood. Most survive into the fifth or sixth decade of life, often with severe disabilities. Reports of women with RS in their sixth or even eighth decade of life are now available.