Śpiączka cukrzycowa
Patofizjologia i mechanizm
Śpiączka cukrzycowa jest stanem zagrożenia życia, wynikającym z ciężkich zaburzeń metabolicznych w przebiegu cukrzycy, obejmującym kwasicę ketonową (DKA), hiperosmolarny stan hiperglikemiczny (HHS) oraz ciężką hipoglikemię. Patogeneza opiera się na niedoborze insuliny i wzroście hormonów przeciwregulacyjnych, co prowadzi do hiperglikemii, ketogenezy i zaburzeń elektrolitowych, w tym utraty potasu. W DKA obserwuje się stężenia glukozy powyżej 180 mg/dl, ketonurię i kwasicę metaboliczną z obniżonym pH i poziomem wodorowęglanów. HHS charakteryzuje się ekstremalną hiperglikemią (często >1800 mg/dl), ciężkim odwodnieniem i hiperosmolalnością, ale bez istotnej kwasicy ketonowej. Hipoglikemia, z poziomem glukozy <3,5 mmol/l, jest najczęstszą przyczyną śpiączki u pacjentów z cukrzycą typu 1. Dodatkowo, euglicemiczna kwasica ketonowa (EDKA) z normoglikemią <200 mg/dl stanowi wyzwanie diagnostyczne. Śpiączka cukrzycowa wiąże się z ryzykiem encefalopatii metabolicznej i obrzęku mózgu, szczególnie przy szybkim obniżaniu glikemii.
- Patofizjologia Śpiączki Cukrzycowej
- Patogeneza Kwasicy Ketonowej Cukrzycowej (DKA)
- Mechanizm rozwoju ketogenezy
- Zaburzenia elektrolitowe i odwodnienie
- Stan zapalny i zaburzenia zakrzepowe
- Patogeneza Hiperosmolarnego Stanu Hiperglikemicznego (HHS)
- Patogeneza Hipoglikemicznej Śpiączki Cukrzycowej
- Euglicemiczna Kwasica Ketonowa Cukrzycowa (EDKA)
- Powikłania neurologiczne śpiączki cukrzycowej
- Leczenie śpiączki cukrzycowej
- Zapobieganie śpiączce cukrzycowej
- Czynniki ryzyka śpiączki cukrzycowej
- Śmiertelność w śpiączce cukrzycowej
Patofizjologia Śpiączki Cukrzycowej
Śpiączka cukrzycowa to stan zagrażający życiu, charakteryzujący się utratą przytomności spowodowaną poważnymi zaburzeniami metabolicznymi związanymi z cukrzycą. Występuje jako konsekwencja trzech głównych stanów patofizjologicznych: kwasicy ketonowej cukrzycowej (DKA), hiperosmolarnego stanu hiperglikemicznego (HHS) oraz ciężkiej hipoglikemii123. Każdy z tych stanów ma odmienny mechanizm powstawania, jednak wszystkie mogą prowadzić do utraty przytomności, a nieleczone – do trwałego uszkodzenia mózgu i śmierci14.
Insulina i hormony przeciwregulacyjne
W patogenezie śpiączki cukrzycowej kluczową rolę odgrywa bezwzględny lub względny niedobór insuliny oraz związany z tym wzrost stężenia hormonów przeciwregulacyjnych (glukagonu, katecholamin, kortyzolu i hormonu wzrostu)56. W warunkach fizjologicznych insulina hamuje glukoneogenezę i glikogenolizę wątrobową oraz zwiększa wychwyt glukozy przez tkanki mięśniowe i tłuszczowe, obniżając tym samym stężenie glukozy we krwi7. Natomiast w stanie niedoboru insuliny i przy podwyższonych poziomach hormonów przeciwregulacyjnych dochodzi do nasilenia procesów glukoneogenezy i glikogenolizy w wątrobie oraz upośledzenia obwodowego wykorzystania glukozy, co prowadzi do hiperglikemii58.
Zaburzenie stosunku insulina/glukagon ma kluczowe znaczenie w rozwoju patologii prowadzących do śpiączki cukrzycowej9. Należy podkreślić, że stosunek ten jest szczególnie istotny w przypadku kwasicy ketonowej, gdzie obniżony poziom insuliny i podwyższony poziom glukagonu prowadzi do nasilenia ketogenezy10.
Patogeneza Kwasicy Ketonowej Cukrzycowej (DKA)
Kwasica ketonowa cukrzycowa (DKA) jest stanem, który najczęściej występuje u osób z cukrzycą typu 1, ale może również rozwinąć się u pacjentów z cukrzycą typu 21. Jest to poważne powikłanie będące konsekwencją bezwzględnego lub względnego niedoboru insuliny11.
Mechanizm rozwoju ketogenezy
W DKA kluczowym zjawiskiem patofizjologicznym jest zwiększone wytwarzanie ciał ketonowych. Przy niedoborze insuliny, gdy komórki nie mogą wykorzystać glukozy jako źródła energii, organizm przestawia się na metabolizm tłuszczów12. Dochodzi do nasilenia lipolizy i uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej. Wolne kwasy tłuszczowe transportowane są do wątroby, gdzie ulegają utlenianiu do ciał ketonowych (acetooctanu, beta-hydroksymaślanu i acetonu)513.
Proces ten jest stymulowany głównie przez glukagon, który aktywuje lipazę hormonowrażliwą, prowadząc do mobilizacji zapasów tłuszczu i przekształcenia trójglicerydów w wolne kwasy tłuszczowe14. W przypadku niedoboru insuliny i podwyższonego stężenia glukagonu, niska proporcja insulina/glukagon sprzyja rozkładowi trójglicerydów poprzez aktywację lipazy hormonowrażliwej w tkance tłuszczowej, uwalniając wolne kwasy tłuszczowe i glicerol13.
Nadmiar acetylo-CoA, wytwarzanego w dużych ilościach w takich warunkach, przekracza możliwości cyklu Krebsa i zostaje przekierowany na szlak ketogenezy, prowadząc do produkcji ciał ketonowych13. Kiedy nagromadzone ketony przekraczają zdolność organizmu do ich usuwania, przedostają się do moczu (ketonuria). Większe nagromadzenie kwasów organicznych prowadzi do klinicznej kwasicy metabolicznej (kwasicy ketonowej), ze znacznym spadkiem pH i poziomu wodorowęglanów w surowicy15.
Zaburzenia elektrolitowe i odwodnienie
Hiperglikemia, diureza osmotyczna, hiperosmolarność surowicy i kwasica metaboliczna prowadzą do poważnych zaburzeń elektrolitowych15. Najcharakterystyczniejszym zaburzeniem jest utrata potasu ogólnoustrojowego. Utrata potasu jest spowodowana przesunięciem potasu z przestrzeni wewnątrzkomórkowej do zewnątrzkomórkowej w wymianie z jonami wodoru, które gromadzą się zewnątrzkomórkowo w kwasicy15.
W warunkach normalnych cała filtrowana glukoza jest reabsorbowana w nerkach. Gdy poziom glukozy we krwi osiąga około 180 mg/dl, transport glukozy z kanalików nerkowych do przestrzeni śródmiąższowej nerek ulega nasyceniu i dalsza reabsorpcja glukozy nie jest możliwa16. Glukoza pozostająca w kanalikach nerkowych przemieszcza się dalej, przechodząc do dalszego nefronu i ostatecznie do moczu, unosząc ze sobą wodę i elektrolity. W rezultacie powstaje diureza osmotyczna, powodująca zmniejszenie całkowitej wody w organizmie17.
Z powodu utraty krążącej objętości wody, pacjenci z DKA mogą mieć do 9 litrów deficytu wody z powodu hiperosmolarności i diurezy17. W stanie hiperosmolarności osocza dochodzi do uwolnienia hormonu antydiuretycznego, aby złagodzić utratę wody przez nerki poprzez reabsorpcję wody przez kanaliki zbiorcze w nerkach. W obecności DKA, jeśli utrata wody przez nerki nie jest wyrównana przez doustne przyjmowanie wody, odwodnienie prowadzi do hipowolemii17.
Rozwój hiperosmolarności i hipotensji może być przyspieszony przez każdy proces, który przyspiesza utratę wody, np. biegunkę lub poważne oparzenia18. W stanie ciężkiego odwodnienia i hiperosmolarności, hipotensja powoduje masywną stymulację układu renina-angiotensyna-aldosteron i ostatecznie niewydolność nerek18.
Stan zapalny i zaburzenia zakrzepowe
Nowe dane wskazują, że hiperglikemia prowadzi do ciężkiego stanu zapalnego i wzrostu stężenia cytokin prozapalnych (czynnika martwicy nowotworów alfa i interleukiny beta, -6 i -8), białka C-reaktywnego, peroksydacji lipidów i reaktywnych form tlenu, a także czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, inhibitora aktywatora plazminogenu-1 i wolnych kwasów tłuszczowych19. Po terapii insuliną i dożylnym nawodnieniu, cytokiny prozapalne wracają do wartości prawidłowych w ciągu 24 godzin19.
Cytokiny prozapalne, inhibitor aktywatora plazminogenu-1, reaktywne formy tlenu i peroksydacja lipidów wzrastają dwu- do trzykrotnie podczas ostrego kryzysu, ale wracają do normy w ciągu 24 godzin. Te wzrosty tworzą tymczasowe środowisko prozakrzepowe, które zwiększa ryzyko okluzji naczyniowej, zakrzepicy tętnicy krezkowej, zawału mięśnia sercowego, zespołu niskiego przepływu, rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, udaru mózgu i zakrzepicy tętnicy udowej obustronnej10.
Patogeneza Hiperosmolarnego Stanu Hiperglikemicznego (HHS)
Hiperosmolarny stan hiperglikemiczny (HHS) to zagrażające życiu powikłanie cukrzycy, głównie typu 220. HHS występuje, gdy poziom glukozy we krwi jest zbyt wysoki przez długi czas, prowadząc do ciężkiego odwodnienia i splątania20.
Różnice między HHS a DKA
Podstawowy mechanizm HHS jest podobny jak w DKA – względne zmniejszenie efektywnie krążącej insuliny z jednoczesnym wzrostem hormonów przeciwregulacyjnych16. Jednak w przeciwieństwie do pacjentów z DKA, większość pacjentów z HHS nie rozwija znaczącej kwasicy ketonowej. Insulina pozostaje dostępna w ilościach wystarczających do zahamowania lipolizy i ketogenezy, ale niewystarczających do zapobiegania hiperglikemii16. Dodatkowo sama hiperosmolarność może zmniejszać lipolizę, ograniczając ilość wolnych kwasów tłuszczowych dostępnych do ketogenezy16.
W stanie insulinopenicznym hiperglikemia jest nasilana przez ciągłą glukoneogenezę i niezdolność do usuwania glukozy17. Ze względu na utratę krążącej objętości wody, pacjenci z HHS mogą mieć znaczny deficyt wody z powodu hiperosmolarności i diurezy17.
Rozwój hiperosmolarności i śpiączki
HHS rozwija się zwykle wolniej niż DKA, ponieważ głównym objawem jest letarg przechodzący w otępienie, a nie wymioty i oczywiste objawy choroby21. Diagnoza jest zazwyczaj odkrywana, gdy badania chemiczne wykonane z powodu otępienia ujawniają ekstremalnie wysoki poziom cukru we krwi (często powyżej 1800 mg/dl (100 mM)) i odwodnienie22.
Śpiączka jest końcowym etapem tego procesu hiperglikemicznego, kiedy to ciężkie zaburzenia elektrolitowe występują w połączeniu z hipotensją18. W ciężkich przypadkach, ciężkie odwodnienie i zaburzenia metaboliczne mogą prowadzić do wstrząsu hipowolemicznego, letargu, niewydolności oddechowej, śpiączki i śmierci23.
Patogeneza Hipoglikemicznej Śpiączki Cukrzycowej
Hipoglikemia jest najczęstszą przyczyną śpiączki cukrzycowej24. Osoby z cukrzycą typu 1, które muszą przyjmować insulinę w pełnych dawkach zastępczych, są najbardziej narażone na epizody hipoglikemii21.
Mechanizm rozwoju śpiączki hipoglikemicznej
Utrata przytomności spowodowana hipoglikemią może wystąpić w ciągu 20 minut do godziny po wczesnych objawach i zwykle nie jest poprzedzona inną chorobą lub objawami21. Gdy poziom glukozy we krwi i mózgu spada poniżej 3,5 mmol/l, pacjent jest zagrożony utratą przytomności i zapadnięciem w śpiączkę cukrzycową25.
Niski poziom cukru we krwi, czyli hipoglikemia, może powodować utratę przytomności, jeśli mózg nie otrzymuje wystarczającej ilości glukozy do funkcjonowania26. Mózg, jako narząd wysoce zależny od glukozy jako źródła energii, w przypadku jej niedoboru przestaje normalnie funkcjonować, co prowadzi do zaburzeń świadomości, a ostatecznie do śpiączki27.
Ten stan jest częstszy u osób z cukrzycą typu 1 lub osób z cukrzycą typu 2, które przyjmują insulinę25. Jeśli osoba ma cukrzycę, hipoglikemia może czasami być skutkiem ubocznym leków przeciwcukrzycowych28.
Adaptacja mózgu do zaburzeń osmolarności
W celu zbadania patofizjologii obrzęku mózgu występującego podczas leczenia śpiączki cukrzycowej, oceniono wpływ hiperglikemii i szybkiego obniżania stężenia glukozy w osoczu u normalnych królików. Stwierdzono, że podczas utrzymującej się hiperglikemii kora mózgowa dostosowuje się do hiperosmolalności zewnątrzkomórkowej przede wszystkim poprzez gromadzenie osmoli idiogenicznych, a nie utratę wody czy zwiększenie stężenia rozpuszczalnych substancji29.
Gdy stężenie glukozy w osoczu jest szybko obniżane za pomocą insuliny, powstaje gradient osmotyczny z mózgu do osocza. Pomimo gradientu osmotycznego z mózgu do osocza, nie ma netto ruchu wody do mózgu, dopóki stężenie glukozy w osoczu nie spadnie do co najmniej 14 mM, w tym momencie pojawia się obrzęk mózgu29.
Euglicemiczna Kwasica Ketonowa Cukrzycowa (EDKA)
Euglicemiczna kwasica ketonowa cukrzycowa (EDKA) to stan kliniczny charakteryzujący się zwiększoną luką anionową w kwasicy metabolicznej, ketonemią lub ketonurią oraz normalnym poziomem glukozy we krwi <200 mg/dl. Stan ten jest wyzwaniem diagnostycznym, ponieważ euglikemia maskuje leżącą u podstaw kwasicę ketonową cukrzycową30.
Mechanizm powstawania EDKA
Mechanizm leżący u podstaw EDKA obejmuje ogólny stan głodzenia, który prowadzi do ketozy, utrzymując jednocześnie normoglikemię31. Zasadniczy mechanizm EDKA wynika z obniżonej produkcji glukozy w wątrobie podczas stanu głodzenia lub zwiększonego wydalania glukozy z moczem wywołanego nadmiarem hormonów przeciwregulacyjnych, przy czym pierwszy powód jest najczęstszy30.
Tak więc, gdy pacjent z cukrzycą jest narażony na jakikolwiek czynnik wyzwalający DKA i pości lub głodzi się, jednocześnie regularnie kontynuując leczenie insuliną, wątroba będzie w stanie wyczerpania glikogenu, co spowoduje wytwarzanie mniejszej ilości glukozy. Z drugiej strony, będzie zachodziła lipoliza i produkcja kwasów tłuszczowych, co w końcu prowadzi do nadmiernej produkcji ciał ketonowych30.
Odwodnienie działa jako bodziec do dalszego wydzielania glukagonu, co prowadzi do lipolizy i produkcji ciał ketonowych w kontekście zmniejszonej produkcji glukozy, prowadząc do EDKA32.
Powikłania neurologiczne śpiączki cukrzycowej
Encefalopatia metaboliczna jest rzadkim, ale potencjalnie wyniszczającym powikłaniem kwasicy ketonowej cukrzycowej (DKA)33. Encefalopatia metaboliczna odnosi się do zmiany świadomości spowodowanej upośledzonym metabolizmem mózgowym, powodującym rozlaną lub globalną dysfunkcję mózgu w przypadku braku pierwotnej dysfunkcji strukturalnej33.
Patogeneza uszkodzenia mózgu w DKA
DKA powoduje uszkodzenie mózgu, jednakże dokładna patogeneza tego uszkodzenia jest przedmiotem debaty34. Hipoperfuzja mózgowa, a następnie uszkodzenie reperfuzyjne koreluje ze spektrum obrzęku cytotoksycznego i naczyniopochodnego obserwowanego u pacjentów z obrzękiem mózgu spowodowanym DKA i obecnie sugeruje się, że jest to mechanizm uszkodzenia mózgu w DKA34.
Przewlekła hiperglikemia, kwasica ketonowa i odwodnienie z nałożonymi ostrymi urazami, w postaci DKA, mogą następnie powodować encefalopatię cukrzycową. Długotrwała niestabilna kontrola glikemii może zatem odgrywać również rolę w pogorszeniu funkcji poznawczych pacjenta34.
Leczenie śpiączki cukrzycowej
Śpiączka cukrzycowa jest stanem nagłym wymagającym szybkiego rozpoznania, diagnostyki i leczenia35. Opcje leczenia śpiączki cukrzycowej obejmują:
- Śpiączka ketoazydotyczna: płyny dożylne, insulina i podawanie potasu35;
- Śpiączka hiperosmolarna: płyny dożylne, insulina, potas i sód podawane tak szybko, jak to możliwe35;
- Śpiączka hipoglikemiczna: wstrzyknięcie glukagonu (jeśli jest dostępne) w celu odwrócenia działania insuliny lub podanie dożylne glukozy35.
Leczenie hiperglikemii wymaga dożylnego podania płynów w celu poprawy poziomu płynów w całym organizmie. Leczenie będzie podobne w przypadku DKA. Wstrzyknięcie glukagonu pomoże zwiększyć poziom cukru we krwi, jeśli występuje hipoglikemia26.
Jeśli objawy wystąpiły przez jakiś czas przed leczeniem lub jeśli pacjent był w śpiączce cukrzycowej przez kilka godzin lub dłużej, może dojść do uszkodzenia mózgu. Nieleczona śpiączka cukrzycowa może również prowadzić do śmierci26.
Zapobieganie śpiączce cukrzycowej
Rozwój ciężkiej kwasicy ketonowej cukrzycowej lub hiperosmolarnej niekwasicznej śpiączki cukrzycowej powinien być zapobiegany poprzez poradnictwo dla pacjentów na temat znaczenia monitorowania metabolicznego, które może być wykonywane poprzez właściwe samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi36. Dodatkowo należy dostarczyć informacje o szkodliwym wpływie na metabolizm zarówno odwodnienia, jak i stresu36.
Jeśli masz cukrzycę, środki zapobiegawcze mogą być podjęte w celu zmniejszenia ryzyka śpiączki cukrzycowej, w tym edukacja, abyś wiedział, jak poruszać się w swojej chorobie28. Wczesne wykrycie wzrostu lub spadku cukru we krwi może zapobiec eskalacji do śpiączki cukrzycowej28.
Najlepszym sposobem na uniknięcie śpiączki cukrzycowej jest zapobieganie i zarządzanie cukrzycą37. Upewnienie się, że twój przyjaciel lub ukochana osoba monitoruje swój poziom cukru we krwi, jest najlepszym sposobem zapobiegania śpiączce cukrzycowej38. Zawsze lepiej jest rozpoznać oznaki wcześniej niż później, ponieważ wtedy można leczyć objawy i zapobiec sytuacji awaryjnej38.
Czynniki ryzyka śpiączki cukrzycowej
Ryzyko śpiączki cukrzycowej zależy od typu cukrzycy:
- Cukrzyca typu 1: Osoby z cukrzycą typu 1 są bardziej narażone na śpiączkę cukrzycową z powodu kwasicy ketonowej cukrzycowej lub bardzo niskiego poziomu cukru we krwi39.
- Cukrzyca typu 2: Osoby z cukrzycą typu 2 mają wyższe ryzyko śpiączki cukrzycowej w wyniku HHS40.
Czynniki ryzyka DKA obejmują nowe rozpoznanie cukrzycy, pominięcie insuliny, infekcję, zawał mięśnia sercowego, kryzys brzuszny, uraz i możliwie terapię ciągłym podskórnym wlewem insuliny (CSII), tyreotoksykozę, kokainę, atypowe leki przeciwpsychotyczne i prawdopodobnie interferon41.
HHS jest znacznie mniej powszechny niż DKA. Oprócz czynników wywołujących wymienionych powyżej dla DKA, HHS zgłaszano również po operacji serca i przy stosowaniu niektórych leków, w tym diuretyków, glikokortykoidów, litu i atypowych leków przeciwpsychotycznych. Infekcje są obecne w 40% do 60% przypadków HHS. W do 20% przypadków HHS, osoby nie miały wcześniej historii cukrzycy41.
Inhibitory SGLT2 mogą obniżyć próg rozwoju DKA poprzez różne mechanizmy. Prezentacja DKA jest podobna do tych, którzy rozwijają DKA bez ekspozycji na inhibitory SGLT2, z wyjątkiem tego, że poziomy glukozy we krwi przy prezentacji mogą nie być tak wysokie, jak oczekiwano42.
Śmiertelność w śpiączce cukrzycowej
W Ontario śmiertelność szpitalna u osób hospitalizowanych z powodu ostrej hiperglikemii wahała się od 1% w wieku 20-49 lat do 16% u osób powyżej 75 roku życia. Zgłaszana śmiertelność w DKA waha się od 0,65% do 3,3%. W HHS, ostatnie badania wykazały śmiertelność na poziomie 12% do 17%, ale obejmowały osoby z mieszaną DKA i hiperosmolalnością43.
Około 50% zgonów następuje w ciągu pierwszych 48 do 72 godzin. Śmiertelność jest zwykle spowodowana przyczyną wywołującą, zaburzeniami elektrolitowymi (zwłaszcza hipo- i hiperkaliemią) i obrzękiem mózgu43.
Ostre powikłania, takie jak bakteryjne zapalenie płuc, aspiracyjne zapalenie płuc, zakrzepica krezkowa i biodrowa, zawał mięśnia sercowego i krwotok mózgowy są głównymi przyczynami śmierci u pacjentów w śpiączce cukrzycowej44.
Czas trwania przed śmiercią w śpiączce cukrzycowej różni się w zależności od kilku czynników, w tym czasu trwania cukrzycy, wieku pacjenta i obecności ostrych powikłań. Wczesna interwencja i właściwe leczenie cukrzycy mogą znacznie poprawić wskaźniki przeżycia45.
Śpiączka cukrzycowa jest poważnym powikłaniem, które może być śmiertelne. A szanse na śmierć zwiększają się, im dłużej czeka się z leczeniem. Zbyt długie oczekiwanie na leczenie może również prowadzić do uszkodzenia mózgu46.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.