Przewlekła białaczka limfocytowa
Etiologia i przyczyny
Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) to klonalna proliferacja nieprawidłowych limfocytów B, stanowiąca 22-30% białaczek u dorosłych w krajach zachodnich. Patogeneza PBL wiąże się z mutacjami genetycznymi w komórkach krwiotwórczych szpiku, w tym delecjami chromosomów 13q (około 50% pacjentów), 11q, 17q oraz trisomią chromosomu 12. Genetyka molekularna PBL jest złożona, z licznymi loci ryzyka zidentyfikowanymi w badaniach GWAS, często związanymi z genami regulującymi apoptozę. Ryzyko zachorowania jest zwiększone u osób z rodzinnym wywiadem PBL (2-4-krotnie) oraz u bliźniąt jednojajowych, co wskazuje na istotny komponent dziedziczny, choć większość mutacji powstaje somatycznie. Czynniki środowiskowe, takie jak ekspozycja na herbicydy (np. Agent Orange, 2,4-D, Atrazyna), pestycydy, benzen, rozpuszczalniki oraz palenie tytoniu, również podnoszą ryzyko rozwoju PBL.
Etiologia przewlekłej białaczki limfocytowej
Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) to nowotwór krwi i szpiku kostnego, charakteryzujący się klonalną proliferacją nieprawidłowych limfocytów B. Jest to najczęściej występujący typ białaczki u dorosłych w krajach zachodnich, stanowiący 22-30% wszystkich przypadków białaczek. Pomimo intensywnych badań, dokładna przyczyna PBL pozostaje nieznana, a czynniki przyczyniające się do jej rozwoju są wciąż przedmiotem badań.12
Czynniki genetyczne i mutacje
Główną rolę w patogenezie PBL odgrywają zmiany genetyczne w komórkach krwiotwórczych szpiku kostnego. Mutacje te powodują nieprawidłowy wzrost i niekontrolowane namnażanie się limfocytów B, które nie dojrzewają prawidłowo i nie są w stanie pełnić swoich funkcji obronnych. Komórki PBL często wykazują zmiany w wielu różnych genach kontrolujących wzrost komórek.34
Do najczęstszych zmian chromosomalnych w komórkach PBL należą:
- Delecja w chromosomie 13 [del(13q)] – występuje u około połowy pacjentów z PBL5
- Delecje w chromosomach 11 i 17 [del(11q) i del(17q)]5
- Trisomia chromosomu 12 – dodatkowa kopia chromosomu 12, zawierającego geny wpływające na wzrost komórek65
Genetyka molekularna PBL jest złożona. Naukowcy zidentyfikowali liczne loci ryzyka w badaniach asocjacyjnych obejmujących cały genom (GWAS). Wiele z tych loci znajduje się w bliskim sąsiedztwie genów zaangażowanych w apoptozę, co sugeruje wiarygodny biologiczny mechanizm leżący u podstaw rozwoju choroby.7
Wywiad rodzinny i dziedziczenie
Chociaż większość przypadków PBL nie jest dziedziczna, dane wskazują na zwiększone ryzyko zachorowania u osób, których bliscy krewni chorują na tę chorobę. Osoby, które mają krewnego pierwszego stopnia (rodzica, rodzeństwo lub dziecko) z PBL, mają 2-4 razy większe ryzyko rozwoju tej choroby w porównaniu do ogólnej populacji.89
Czynnik dziedziczny w PBL jest znaczący, co pokazuje 8,5-krotnie zwiększone ryzyko dla krewnych. Stwierdzono również wyższą częstość występowania u bliźniąt jednojajowych niż u dwujajowych. Co ciekawe, członkowie rodzin pacjentów z PBL mają również wysokie prawdopodobieństwo rozwoju monoklonalnej limfocytozy B-komórkowej (MBL).1011
Należy jednak podkreślić, że większość osób z wywiadem rodzinnym PBL nie rozwija tej choroby, a mutacje genetyczne związane z PBL zwykle pojawiają się w ciągu życia danej osoby, a nie są dziedziczone od rodziców.1213
Czynniki środowiskowe
Kilka czynników środowiskowych zostało powiązanych ze zwiększonym ryzykiem rozwoju PBL:
Ekspozycja na substancje chemiczne
Narażenie na niektóre herbicydy i pestycydy może zwiększać ryzyko PBL. Najlepiej udokumentowanym czynnikiem ryzyka jest ekspozycja na Agent Orange, herbicyd szeroko stosowany podczas wojny w Wietnamie. Departament Spraw Weteranów USA uznał PBL za chorobę związaną z narażeniem na Agent Orange lub inne herbicydy podczas służby wojskowej.141516
Badania wykazały również zwiększone ryzyko PBL u rolników pracujących w przemyśle gumowym oraz pracowników narażonych na benzen i rozpuszczalniki. Ponadto, istnieją dowody sugerujące, że narażenie na niektóre środki owadobójcze może być czynnikiem ryzyka PBL.1517
Inne substancje chemiczne, które mogą zwiększać ryzyko PBL, to między innymi:18
- Herbicydy: 2,4 D, Atrazyna, Diquat, Diuron
- Insektycydy: Chlorpyrifos, Endosulfan, Methomyl, Pyrethrin
- Fungicydy: Captan, Thiram
Inne czynniki środowiskowe
Użytkownicy tytoniu i palacze papierosów wykazują znacznie zwiększone ryzyko PBL w porównaniu do osób niepalących.1519
Niektóre badania sugerują, że określone farby do włosów mogą zwiększać ryzyko rozwoju PBL, ale potrzebne są dalsze badania, aby wyjaśnić, czy dzisiejsze farby do włosów zwiększają ryzyko PBL.12
Mieszkanie na farmie lub narażenie na herbicydy i pestycydy może być związane ze zwiększonym ryzykiem PBL.12
W przeciwieństwie do niektórych innych nowotworów, nie ma jasnego związku między narażeniem na promieniowanie jonizujące a ryzykiem rozwoju PBL. Podobnie, transfuzje krwi zostały wykluczone jako czynnik ryzyka.1917
Czynniki demograficzne
Kilka czynników demograficznych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju PBL:
Wiek
Ryzyko PBL znacząco wzrasta z wiekiem. Choroba jest bardzo rzadka u osób poniżej 40 roku życia, a około 90% pacjentów diagnozowanych z PBL ma ponad 50 lat. Mediana wieku w momencie diagnozy wynosi 70 lat.162012
Płeć
PBL występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet, z proporcją około 2:1. Dokładny powód tej różnicy nie jest znany.91220
Rasa i pochodzenie etniczne
W Stanach Zjednoczonych PBL jest częstsza u osób rasy białej niż u osób innych ras/grup etnicznych. PBL występuje również częściej w Ameryce Północnej i Europie niż w Azji. Zaobserwowano również zwiększone ryzyko u osób pochodzenia żydowskiego Aszkenazyjskiego.92021
Stany przedrakowe
Monoklonalna limfocytoza B-komórkowa (MBL) jest stanem, który powoduje zwiększoną liczbę jednego typu limfocytów (komórek B) we krwi. U niewielkiego odsetka osób z MBL stan ten może rozwinąć się w PBL. Jeśli pacjent ma MBL i jednocześnie wywiad rodzinny PBL, może mieć wyższe ryzyko rozwoju nowotworu.2223
MBL jest często uważana za prekursora PBL. Każdego roku około 2 na 100 osób z MBL zachoruje na PBL/SLL (chłoniaka limfocytowego z małych limfocytów). Jest to bardziej prawdopodobne u osób z wyższą liczbą nieprawidłowych komórek B (tzw. MBL z wysoką liczbą komórek).24
Czynniki immunologiczne
Osoby z obniżoną odpornością mają trzykrotnie większe prawdopodobieństwo rozwoju PBL niż populacja ogólna. Ponadto, pacjenci z PBL mają wyższe ryzyko infekcji, głównie dlatego, że ich układ odpornościowy nie działa tak dobrze, jak powinien.2526
U niektórych osób z PBL komórki układu odpornościowego wytwarzają nieprawidłowe przeciwciała, które atakują normalne komórki krwi. Jest to znane jako autoimmunizacja i może prowadzić do niskich liczb krwinek.26
Mechanizmy molekularne
Naukowcy uważają, że PBL może rozpoczynać się, gdy limfocyty B nadal dzielą się bez ograniczeń po zareagowaniu na antygen. Teoria ta sugeruje, że normalny sposób działania komórek B może przyczyniać się do tego, dlaczego czasami stają się komórkami PBL. Jednakże, dokładny powód, dla którego tak się dzieje, nie jest jeszcze znany.6
Epigenetyka odgrywa również rolę w PBL, na przykład modyfikacje histonów, takie jak te związane z aktywnymi elementami wzmacniaczy i promotorów, oraz regionami genomu, które były aktywnie transkrybowane.11
W PBL dochodzi do wieloetapowego procesu, który prowadzi do klonalnej ekspansji i proliferacji nieprawidłowych lub złośliwych dojrzałych limfocytów B. Wpływ na tę klonalną ekspansję mają liczne czynniki, w tym bodźce antygenowe, nieprawidłowości cytogenetyczne oraz zaburzenia molekularne, takie jak dysregulowane mRNA i mutacje receptorów komórek B.10
Aktualne badania nad etiologią PBL
Lekarze i naukowcy intensywnie pracują nad zrozumieniem dokładnego mechanizmu powstawania przewlekłej białaczki limfocytowej. Badania koncentrują się na identyfikacji wszystkich genów związanych z chorobą oraz zrozumieniu, w jaki sposób czynniki środowiskowe mogą oddziaływać z predyspozycjami genetycznymi, prowadząc do rozwoju PBL.1427
Wzrastająca liczba dowodów sugeruje, że PBL może wynikać z kombinacji genetyki i środowiska, chociaż dokładne mechanizmy wciąż wymagają pełnego wyjaśnienia. W miarę postępu badań, zrozumienie etiologii PBL może prowadzić do lepszych strategii zapobiegania, wczesnego wykrywania i leczenia tej choroby.21
Naukowcy dokonali znacznego postępu w zrozumieniu, w jaki sposób pewne zmiany w DNA niektórych komórek szpiku kostnego mogą powodować rozwój PBL. Zmiany te zwykle pojawiają się w ciągu życia danej osoby, a nie są dziedziczone od rodzica. Badacze kontynuują prace nad identyfikacją precyzyjnych czynników, które wyzwalają proces chorobowy.428
Podsumowanie czynników ryzyka PBL
Podsumowując, najważniejsze zidentyfikowane czynniki ryzyka rozwoju przewlekłej białaczki limfocytowej to:
- Wiek – ryzyko wzrasta z wiekiem, zdecydowana większość przypadków diagnozowana jest u osób powyżej 50 roku życia9
- Płeć – mężczyźni chorują częściej niż kobiety9
- Pochodzenie etniczne – wyższe ryzyko wśród osób rasy białej, szczególnie pochodzenia europejskiego9
- Historia rodzinna – krewni pierwszego stopnia osób z PBL mają 2-4 razy wyższe ryzyko zachorowania8
- Ekspozycja na Agent Orange i niektóre inne pestycydy oraz herbicydy14
- Palenie tytoniu15
- Monoklonalna limfocytoza B-komórkowa (MBL)22
- Narażenie zawodowe na niektóre chemikalia, w tym benzen i rozpuszczalniki15
Mimo zidentyfikowania powyższych czynników ryzyka, u większości pacjentów z PBL nie ma oczywistych przyczyn rozwoju choroby. Badania nad etiologią PBL trwają, a ich wyniki mogą w przyszłości przyczynić się do lepszego zrozumienia mechanizmów choroby i opracowania skuteczniejszych strategii profilaktyki i leczenia.29
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.