Prolaktynoma
Rokowania, prognozy i postęp choroby
Prolaktynoma, stanowiąca około 40% gruczolaków przysadki, najczęściej dotyka kobiety w wieku 20-40 lat. Rokowanie zależy od wielkości guza (mikro- <10 mm vs makro- ≥10 mm), inwazyjności ocenianej klasyfikacją Knospa, wczesnego pooperacyjnego stężenia prolaktyny oraz płci pacjenta. Mikroprolaktynomy mają dobre rokowanie, z ponad 95% stabilnością w ciągu 4-6 lat i wysoką skutecznością terapii agonistami dopaminy (91% remisji). Makroprolaktynomy wykazują tendencję do wzrostu i wyższy wskaźnik nawrotów (33-78% w 5 lat w zależności od obecności resztkowego guza w MRI). Wczesne pooperacyjne stężenie prolaktyny, mierzone już od 6 do 72 godzin po zabiegu, jest silnym predyktorem długoterminowej remisji (AUC 0,817-0,897). Remisja w 30. dniu po operacji jest kluczowym wskaźnikiem długoterminowych wyników.
- Wprowadzenie do prognozy w prolaktynomie
- Czynniki prognostyczne wczesnej remisji
- Różnice w rokowaniu mikro- i makroprolaktynomy
- Odpowiedź na leczenie agonistami dopaminy
- Wskaźniki agresywności i progresji choroby
- Odstawienie leczenia i ryzyko nawrotu
- Znaczenie uczenia maszynowego w prognozowaniu wyników
- Podsumowanie czynników prognostycznych
Wprowadzenie do prognozy w prolaktynomie
Prolaktynoma to gruczolak wydzielający prolaktynę, wywodzący się z komórek laktotropowych przysadki mózgowej, stanowiący około 40% wszystkich gruczolaków przysadki. Występuje najczęściej u kobiet w wieku 20-40 lat. Rokowanie w przypadku prolaktynomy zależy od wielu czynników, w tym wielkości guza, inwazyjności, odpowiedzi na leczenie dopaminergiczne oraz płci pacjenta.1
Celem leczenia prolaktynomy jest złagodzenie objawów i zachowanie funkcji gonadowych poprzez normalizację poziomów prolaktyny oraz zmniejszenie wielkości guza. Obecnie dostępne są różne metody terapeutyczne, w tym farmakoterapia agonistami dopaminy (DA), leczenie chirurgiczne oraz, w rzadkich przypadkach, radioterapia.1
Czynniki prognostyczne wczesnej remisji
Badania wskazują na kilka istotnych czynników prognostycznych, które mogą przewidywać wczesną remisję po leczeniu chirurgicznym prolaktynomy metodą przezklinową:
- Inwazyjność guza oceniana radiologicznie według klasyfikacji Knospa – pacjenci z niższymi stopniami Knospa (0-1) osiągają znacznie wyższy wskaźnik remisji (95%) w porównaniu do pacjentów z wyższymi stopniami (2-4), gdzie remisja występuje tylko w 20% przypadków2
- Wczesne pooperacyjne stężenie prolaktyny w surowicy – jest wiarygodnym predyktorem długoterminowej remisji23
- Średnica guza – większe guzy mają gorsze rokowanie2
- Plurihormonalność – wydzielanie innych hormonów oprócz prolaktyny może wpływać na rokowanie2
W analizie wieloczynnikowej stopień Knospa okazał się najsilniejszym niezależnym predyktorem remisji. Co istotne, pacjenci, którzy nie osiągnęli remisji w ciągu pierwszych 3 miesięcy po operacji, nie uzyskali jej również w długoterminowej obserwacji (średnio 7 lat).2
Znaczenie wczesnych pomiarów prolaktyny
Seryjne pomiary pooperacyjnego poziomu prolaktyny są silnymi i wiarygodnymi predyktorami długoterminowej remisji endokrynologicznej. Badania wykazały, że poziom prolaktyny po operacji zaczyna być wiarygodnym wskaźnikiem już 6 godzin po zabiegu, osiągając najwyższą wartość predykcyjną 72 godziny po operacji. Wartość AUC (obszar pod krzywą) dla przewidywania długoterminowych wyników waha się od 0,817 do 0,897.3
Natychmiastowy pooperacyjny pomiar poziomów prolaktyny może przyczynić się do wczesnej identyfikacji pacjentów wymagających leczenia uzupełniającego po operacji. Natomiast poziom prolaktyny przed leczeniem jest najważniejszym predyktorem wyników we wczesnym okresie obserwacji.34
Różnice w rokowaniu mikro- i makroprolaktynomy
Mikroprolaktynomy (guzy o średnicy <10 mm) mają generalnie doskonałe rokowanie. U ponad 95% pacjentów te guzy przysadki nie powiększają się w okresie 4-6 lat obserwacji. Pacjenci zazwyczaj dobrze reagują na długotrwałą terapię supresyjną agonistami dopaminy.5
Spontaniczna remisja mikroprolaktynomy występuje u około jednej trzeciej kobiet, szczególnie po menopauzie lub ciąży. Z tego powodu zaleca się okresowe przerywanie leczenia w celu sprawdzenia, czy jest ono nadal potrzebne.6
Makroprolaktynomy (guzy o średnicy ≥10 mm) mają tendencję do wzrostu w czasie i wymagają agresywnego leczenia, aby zapobiec powikłaniom. Tempo wzrostu różni się u poszczególnych pacjentów i nie można go wiarygodnie przewidzieć. Dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów klinicznych, obrazowanie przysadki oraz seryjne pomiary poziomów prolaktyny w surowicy.5
Makroprolaktynomy, szczególnie u mężczyzn, mają inną prognozę kliniczną w porównaniu z mikrogruczolakami i wymagają ściślejszej obserwacji. Badania wskazują również, że makroprolaktynomy mają wyższy wskaźnik nawrotów niż mikroprolaktynomy po odstawieniu agonisty dopaminy.78
Wskaźniki nawrotów po leczeniu
Pięcioletnie wskaźniki nawrotów zależą od obecności lub braku widocznego adenoma w rezonansie magnetycznym po leczeniu:
| Typ prolaktynomy | Brak widocznej pozostałości | Widoczna pozostałość |
|---|---|---|
| Makroprolaktynoma | 33% | 78% |
| Mikroprolaktynoma | 26% | 42% |
Powyższe dane wskazują na kluczowe znaczenie obserwacji w celu wykrycia nawrotu hiperprolaktynemii i powiększenia guza po leczeniu.6
Odpowiedź na leczenie agonistami dopaminy
Większość pacjentów z prolaktynomą dobrze reaguje na agonistów dopaminy (DA), wykazując zarówno normalizację poziomu prolaktyny w surowicy, jak i zmniejszenie masy guza. Jednak u niektórych pacjentów występują różne stopnie oporności na terapię, co może wskazywać na specyficzną patofizjologię.
Wskaźnik remisji choroby po leczeniu agonistami dopaminy wynosi 91% w przypadku mikroprolaktynomy i 77% w przypadku makroprolaktynomy.1
Definicja oporności na leczenie
Oporność na leczenie definiuje się jako brak normalizacji poziomu prolaktyny w surowicy lub brak istotnego zmniejszenia masy guza (redukcja o 30% maksymalnej średnicy) podczas leczenia standardowymi dawkami agonistów dopaminy (7,5-10 mg bromokryptyny dziennie lub 2,0 mg kabergoliny tygodniowo) przez co najmniej 6 miesięcy.9
Jeśli poziom prolaktyny nie jest kontrolowany nawet po zwiększeniu dawki do maksymalnie tolerowanych dawek agonistów dopaminy i rozważana jest operacja w celu zmniejszenia masy guza, stosowanym terminem jest prolaktynoma oporna na leczenie.9
Predyktory oporności na agonistów dopaminy
Większość badań dotyczących markerów prognostycznych koncentruje się na predyktorach oporności na agonistów dopaminy, a nie konkretnie na agresywności lub złośliwości guza. Do czynników związanych ze zwiększonym ryzykiem oporności na agonistów dopaminy należą:
Połączona klasyfikacja kliniczno-patologiczna, uwzględniająca inwazyjność (na podstawie MRI, wyników chirurgicznych i histologicznych) oraz proliferację (indeks Ki-67 ≥3%, liczba mitoz większa niż dwie na dziesięć pól widzenia przy dużym powiększeniu oraz dodatnie barwienie p53), może przewidywać potencjalne agresywne zachowanie gruczolaków przysadki.7
Wskaźniki agresywności i progresji choroby
Rosnące poziomy prolaktyny w surowicy u osoby z prolaktynomą, wcześniej dobrze kontrolowaną przez kabergolinę, mogą wskazywać na rozwój agresywnego gruczolaka, a bardzo rzadko raka.9
Badanie przeprowadzone przez Toulis i wsp. wykazało, że prolaktynomy u mężczyzn, ale nie u kobiet, zwiększają ryzyko incydentów chorób układu sercowo-naczyniowego (CVD).8
Odstawienie leczenia i ryzyko nawrotu
Rozsądne jest podejmowanie prób odstawienia agonistów dopaminy u wszystkich pacjentów, którzy byli leczeni przez trzy lata, jeśli poziomy prolaktyny są prawidłowe, a objętość guza znacznie się zmniejszyła.6
Badanie przeprowadzone przez Sala i wsp. wykazało, że u pacjentów z prolaktynomami poddawanych leczeniu kabergoliną, wskaźnik nawrotów prolaktynomy nie zmniejsza się nawet jeśli terapia jest kontynuowana przez ponad 3 lata przed jej odstawieniem.5
Natomiast badanie Teixeira i wsp. dostarczyło dowodów, że makroprolaktynomy mają wyższy wskaźnik nawrotów niż mikroprolaktynomy po odstawieniu agonisty dopaminy.8
Znaczenie uczenia maszynowego w prognozowaniu wyników
Ostatnie badania wskazują na potencjał uczenia maszynowego (ML) w przewidywaniu niekorzystnych wyników po operacji pierwszego rzutu u pacjentów z prolaktynomą. Jest to kluczowe dla wyboru terapii i interdyscyplinarnego podejmowania decyzji.4
Badania wykazały, że dla operacji pierwszego rzutu u pacjentów z prolaktynomą nie istnieje jedno uniwersalne rozwiązanie algorytmiczne w prognozowaniu wyników: różne algorytmy działają najlepiej dla różnych punktów czasowych i różnych parametrów wyników.4
Klinicznie istotne jest to, że poziomy prolaktyny wyjściowej są zdecydowanie najważniejszym predyktorem wyników we wczesnym okresie obserwacji, podczas gdy remisje w 30. dniu dominują w umiejętności przewidywania ML zależności od agonistów dopaminy w długim okresie.4
Podsumowanie czynników prognostycznych
Na podstawie dostępnych danych można wyróżnić następujące kluczowe czynniki prognostyczne w prolaktynomie:
- Wielkość guza (mikro- vs makroprolaktynoma)57
- Stopień inwazyjności (klasyfikacja Knospa)2
- Wczesny pooperacyjny poziom prolaktyny3
- Płeć pacjenta (gorsze rokowanie u mężczyzn)7
- Odpowiedź na leczenie agonistami dopaminy9
- Obecność resztkowego guza po leczeniu6
- Remisja w 30. dniu po operacji (silny predyktor długoterminowych wyników)4
Zrozumienie tych czynników może pomóc w optymalizacji leczenia i monitorowaniu pacjentów z prolaktynomą, poprawiając tym samym długoterminowe wyniki leczenia.237
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.
Materiały źródłowe
- #1 :: BTRT :: Brain Tumor Research and Treatmenthttps://btrt.org/DOIx.php?id=10.14791/btrt.2023.0023
Prolactinoma, a prolactin-secreting adenoma arising from the lactotroph cells of the pituitary gland, accounts for approximately 40% of all pituitary adenomas and mostly occurs in women aged 20-40 years. The goal of prolactinoma treatment is to relieve symptoms and preserve the gonadal status by normalizing prolactin levels and decreasing the tumor size. The remission rate of disease following treatment with dopamine agonists (DAs) is 91% in microprolactinoma and 77% in macroprolactinoma. […] However, surgical treatment is inevitable given the side effects of long-term drug use, such as nausea, vomiting, headache, dizziness, and apoplexy. Recent advances in surgical techniques have made radical resection of prolactinoma feasible, especially for microadenomas or small noninvasive macroadenomas, with minimal surgical complications. Moreover, an increasing number of studies have reported excellent outcomes for patients who are surgically treated without DA medication trials.
- #2 Prolactinomas: Prognostic Factors of Early Remission After Transsphenoidal Surgeryhttps://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7358351/
Of 48 patients, 38 (79%) achieved early biochemical remission at 3 months. […] Radiological assessment of prolactinoma invasiveness (Knosp grades) and early postoperative serum prolactin concentrations are important predictors of early remission following transsphenoidal prolactinoma resection. […] The remission rate at 3 months was higher in patients with Knosp grades 01 (36/38, 95%) than in those with Knosp grades 24 (2/10, 20%; p 0.001). […] On univariate logistic regression, maximum tumor diameter (p = 0.014), Knosp grade (01 vs. 24, p 0.001), and plurihormonality (p = 0.021) predicted remission at 3 months but on multivariate stepwise logistic regression, only the Knosp grade remained significant (p 0.001). […] At the end of a mean follow-up of nearly 7 years, 34 patients maintained remission (71%); none of the patients who were not in remission at 3 months achieved long-term remission. […] In conclusion, radiological assessment of prolactinoma invasiveness (Knosp grades) and early postoperative serum prolactin concentrations are important for predicting outcomes of transsphenoidal prolactinoma resection.
- #3 :: BTRT :: Brain Tumor Research and Treatmenthttps://btrt.org/DOIx.php?id=10.14791/btrt.2023.0023
Our study suggests that immediate postoperative measurement of prolactin levels is a reliable predictor of long-term remission and can contribute to early identification of patients who require adjuvant treatment after surgery. We discovered that the AUC value could predict long-term outcomes from 6 h after surgery, with a range of 0.817 to 0.897. Furthermore, the AUC continued to increase and peaked 72 h after surgery. […] We believe that our predictive modeling system contributes to early identification of patients who require adjuvant treatment after surgery. This study demonstrates that serial postoperative prolactin levels are powerful and reliable predictors of long-term endocrinological remission. We observed that the postoperative prolactin level stayed reliable at 6 h after surgery and thereafter and reached the most predictive point at 72 h after surgery.
- #4 Machine Learning for Outcome Prediction in First-Line Surgery of Prolactinomashttps://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8888454/
First-line surgery for prolactinomas has gained increasing acceptance, but the indication still remains controversial. Thus, accurate prediction of unfavorable outcomes after upfront surgery in prolactinoma patients is critical for the triage of therapy and for interdisciplinary decision-making. […] We demonstrate that for upfront surgery in prolactinoma patients there are not a one-algorithm-fits-all solution in outcome prediction: different algorithms perform best for different time points and different outcomes parameters. […] It is of clinical importance that baseline prolactin levels are by far the most important outcome predictor at early follow-up, whereas remissions at 30 days dominate the ML prediction skill for DA-dependency over the long-term. […] This study highlights the performance benefits of combining a diverse set of classification algorithms to predict the outcome of first-line surgery in prolactinoma patients. […] Our data indicate that baseline serum prolactin levels are by far the most important outcome predictor at early follow-up, whereas remissions at 30 days dominated the importance of long-term dependence on DAs.
- #5 Prolactinoma: Practice Essentials, Pathophysiology, Epidemiologyhttps://emedicine.medscape.com/article/124634-overview
Patients with microprolactinoma generally have an excellent prognosis. In up to 95% of patients, these pituitary tumors do not enlarge over a 4- to 6-year follow-up period. These patients generally do well for extended periods on suppressive therapy with DA agonists. […] Macroprolactinomas have a tendency to grow with time and require aggressive treatment to prevent complications. The growth rate varies with the individual and cannot be reliably predicted. Careful monitoring of clinical signs and symptoms, coupled with pituitary gland imaging and with serial measurements of serum PRL levels (ie, to detect any major change in tumor behavior), remain the cornerstones of follow-up for these patients. […] A study by Sala et al indicated that in patients with prolactinomas undergoing cabergoline treatment, the prolactinoma recurrence rate does not decline even if therapy is continued for over 3 years prior to withdrawal.
- #6 Hyperprolactinaemia and Prolactinoma | Doctorhttps://patient.info/doctor/hyperprolactinaemia-and-prolactinoma
Prognosis depends on the underlying cause. In women microprolactinomas spontaneously resolve in around a third, especially after the menopause or pregnancy. Treatment should be discontinued intermittently to see if it is still needed. The treatment dose may be decreased slowly over time. It is reasonable to attempt DA withdrawal in all patients who have been treated for three years, if prolactin levels are normal and the tumour volume has markedly reduced. […] Five-year recurrence rates depend on the presence or absence of visible adenoma on MRI: […] Macroprolactinoma: Without visible remnant 33%. With visible remnant 78%. […] Microprolactinoma: Without visible remnant 26%. With visible remnant 42%. […] Follow-up to detect recurrence of hyperprolactinaemia and tumour enlargement is essential.
- #7 Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement | Nature Reviews Endocrinologyhttps://www.nature.com/articles/s41574-023-00886-5
Microprolactinomas rarely proliferate and are of low concern for persistent long-term adenoma growth (strong). […] Macroprolactinomas, especially in men, have a different clinical prognosis compared with microadenomas and require closer follow-up (strong). […] Most studies of prognostic markers focus on predictive markers of dopamine agonist resistance and do not specifically focus on aggressiveness or malignancy. Male sex, young age and invasiveness are associated with increased risk of dopamine agonist resistance. A combined clinicopathological classification that takes into account invasion (based on MRI, surgical and histological findings) and proliferation (Ki-67 index 3%, mitotic count more than two out of ten high-power fields and positive p53 staining) could predict potential aggressive behaviour of pituitary adenomas.
- #8 Prolactinoma: Practice Essentials, Pathophysiology, Epidemiologyhttps://emedicine.medscape.com/article/124634-overview
In contrast to the Sala study’s results, however, a report by Teixeira et al found evidence that macroprolactinomas have a higher relapse rate than do microprolactinomas following dopamine agonist withdrawal. […] A population-based, retrospective, open-cohort study by Toulis et al indicated that prolactinomas in males, but not females, increase their risk of incident cardiovascular disease (CVD).
- #9 Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement | Nature Reviews Endocrinologyhttps://www.nature.com/articles/s41574-023-00886-5
Most patients with prolactinoma respond well to dopamine agonists, showing both normalization of prolactin serum levels and mass shrinkage. However, variable degrees of therapy resistance are encountered, which could indicate specific underlying pathophysiology. The consensus was to define resistance as lack of normalization of prolactin serum levels or lack of relevant mass shrinkage (30% reduction in maximum diameter) when treated with standard dopamine agonist doses (7.510mg per day of bromocriptine or 2.0mg per week of cabergoline) for at least 6 months. […] If prolactin is not controlled even by dose escalation to maximally tolerated doses of dopamine agonists and surgery is considered for debulking, the term suggested is refractory prolactinoma. […] Increasing serum levels of prolactin in an individual with prolactinoma previously well controlled by cabergoline could indicate development of an aggressive adenoma and, very rarely, a carcinoma (weak).