Polimialgia reumatyczna
Patofizjologia i mechanizm
Polimialgia reumatyczna (PMR) to przewlekła choroba zapalna dotykająca głównie osoby powyżej 50. roku życia, charakteryzująca się bólem i sztywnością obręczy barkowej, biodrowej oraz szyi. Etiologia PMR jest wieloczynnikowa, obejmująca podłoże genetyczne (m.in. allel HLA-DRB1*04 obecny u 67% pacjentów), czynniki środowiskowe oraz zakaźne, takie jak infekcje Mycoplasma pneumoniae, parwowirusem B19 czy wirusem EBV. Patogeneza opiera się na zaburzeniach immunologicznych z aktywacją zarówno wrodzonego, jak i adaptacyjnego układu odpornościowego, w tym zmniejszeniu liczby komórek B i regulatorowych T (Treg), a także zwiększeniu komórek Th17. Kluczową rolę odgrywają cytokiny prozapalne, zwłaszcza IL-6, której stężenie koreluje z aktywnością choroby i markerami zapalnymi, takimi jak OB i CRP. Charakterystyczne jest zapalenie błony maziowej i kaletek stawowych, potwierdzone badaniami obrazowymi (USG, MRI), bez cech zapalenia mięśni w biopsji czy EMG. PMR jest ściśle powiązana z olbrzymiokomórkowym zapaleniem tętnic (GCA), z którym dzieli wiele mechanizmów patogenetycznych, choć w PMR brak jest ekspresji IFN-γ i jawnego zapalenia naczyń.
Patogeneza polimialgia reumatyczna
Polimialgia reumatyczna (PMR) jest przewlekłą chorobą zapalną, charakteryzującą się bólem i sztywnością okolic szyi, obręczy barkowej i biodrowej, występującą niemal wyłącznie u osób powyżej 50. roku życia. Mimo intensywnych badań, dokładna etiologia i patogeneza PMR pozostaje nie w pełni wyjaśniona. Choroba ta wykazuje cechy zaburzenia o podłożu immunologicznym z aktywacją układu odpornościowego, zarówno wrodzonego, jak i nabytego.12
Czynniki genetyczne
Badania genetyczne wskazują na poligenowe podłoże PMR. Rodzinne występowanie choroby sugeruje predyspozycję genetyczną.12 Allele klasy II głównego układu zgodności tkankowej (HLA) wykazują związek z PMR, a wśród nich najczęściej koreluje allel HLA-DRB1*04, obserwowany nawet u 67% przypadków.123 Polimorfizmy genetyczne dla ICAM-1, RANTES i receptorów IL-1 również wydają się odgrywać rolę w patogenezie PMR w niektórych populacjach.13 Zwiększona częstość występowania choroby u osób pochodzenia północnoeuropejskiego i mieszkańców krajów skandynawskich dodatkowo wskazuje na rolę czynników genetycznych i/lub środowiskowych w patofizjologii PMR.1
Czynniki środowiskowe i infekcyjne
Istnieją doniesienia o zwiększonej częstości występowania PMR wraz z olbrzymiokomórkowym zapaleniem tętnic (GCA) podczas epidemii zakażeń Mycoplasma pneumoniae i parwowirusem B19 w Danii, co sugeruje możliwą rolę infekcji w etiopatogenezie.12 Wirus Epsteina-Barr (EBV) również był proponowany jako potencjalny czynnik wyzwalający PMR.12 Niektóre badania sugerują sezonowy wzorzec występowania PMR, co może wskazywać na rolę czynników środowiskowych.123
Istnieją również doniesienia o związku między PMR a zapaleniem uchyłków, co może sugerować rolę zmian w mikrobiocie jelitowej i przewlekłego stanu zapalnego jelit w immunopatogenezie choroby.123 Opisano również przypadki wcześniej zdrowych osób, u których rozwinęła się GCA/PMR po szczepieniu przeciw grypie, co sugeruje, że adiuwanty szczepionek mogą wywoływać autoimmunologiczny/zapalny zespół indukowany przez adiuwanty (ASIA), który może mieć cechy kliniczne podobne do PMR.1
Rola układu odpornościowego
PMR jest zaburzeniem o podłożu immunologicznym, w którym obserwuje się podwyższone markery zapalne.12 Aktywacja układu odpornościowego wrodzonego i adaptacyjnego została potwierdzona u pacjentów z PMR, co manifestuje się aktywacją komórek dendrytycznych i monocytów/makrofagów oraz zaburzeniem równowagi między komórkami Th17 i Treg.12
U pacjentów z PMR obserwuje się zmniejszoną liczbę krążących komórek B w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi. Liczba krążących komórek B jest odwrotnie skorelowana z OB i CRP. Ta zmieniona dystrybucja komórek B prawdopodobnie przyczynia się do odpowiedzi IL-6 w PMR.12 Podobnie jak w GCA, pacjenci z PMR mają zmniejszoną liczbę regulatorowych komórek T (Treg) i komórek T pomocniczych (Th1) oraz zwiększoną liczbę komórek Th17.12
Zwiększona ekspresja receptorów toll-podobnych 7 i 9 w monocytach krwi obwodowej sugeruje rolę odporności wrodzonej w patogenezie.12 Badanie zaangażowania limfocytów T CD8+ wykazało, że infiltrują one zmiany zapalenia naczyń i mają fenotyp aktywowany, który jest częściowo korygowany przez leczenie glikokortykosteroidami.1
Rola cytokin zapalnych
Cytokiny prozapalne odgrywają kluczową rolę w patogenezie PMR.1 IL-6 jest głównym mediatorem zapalenia i jest podwyższona zarówno w PMR, jak i GCA.12 Pełni kluczową rolę w napędzaniu odpowiedzi ostrej fazy i ogólnoustrojowego stanu zapalnego w PMR.12 IL-6 stymuluje wzrost CRP i OB, a trwale podwyższone stężenie IL-6 w surowicy wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nawrotu u pacjentów z PMR.1
Stężenie IL-6 koreluje z aktywnością choroby PMR.1 Podwyższone stężenie rozpuszczalnej formy receptora IL-6 (sIL-6R) koreluje z liczbą nawrotów PMR.12 Badanie wykazało, że ból mięśni i sztywność rozwijają się jednocześnie, gdy stężenie IL-6 wzrasta.1
Interesujące badanie dotyczące zmienności dobowej wykazało, że stężenie IL-6, IL-8, TNF-α i IL-4 w osoczu osiągało szczyt między godziną 4 a 8 rano zarówno u nieleczonych pacjentów, jak i u osób z grupy kontrolnej, chociaż poziomy tych cytokin były wyższe przez cały dzień u pacjentów. Szczyt stężenia cytokin odpowiadał wczesnorannemu szczytowi bólu i sztywności u nieleczonych pacjentów. Ponadto poziomy melatoniny były konsekwentnie wyższe u pacjentów niż w grupie kontrolnej i zmieniały się w czasie, osiągając szczyt około godziny 2 w nocy, co sugeruje, że melatonina stymuluje produkcję cytokin, co z kolei przynajmniej częściowo odpowiada za objawy PMR.1
Interferon-gamma (IFN-γ) jest obecny w prawie 70% biopsji tętnicy skroniowej u pacjentów z GCA, ale nie jest wykrywany u pacjentów z izolowanym PMR, co sugeruje jego rolę w rozwoju zapalenia tętnic.12 W przeciwieństwie do GCA, pacjenci z PMR nie rekrutują komórek T zdolnych do produkcji IFN-γ, a bez IFN-γ stymulującego makrofagi, charakterystyczne dla GCA zapalenie tętnic nie rozwija się.1
IL-17 również została ostatnio powiązana z PMR i GCA ze względu na późniejszą aktywację odpowiedzi Th17.1 Badania wykazały, że szlak JAK-STAT może być kluczowy w patogenezie PMR, a wiele genów zapalnych związanych z sygnalizacją JAK wykazuje wysoką ekspresję w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej pacjentów z PMR.12
Zmiany zapalne w tkankach
Patologicznie GCA i PMR są podobne, z wyjątkiem tego, że w czystej postaci PMR nie występuje znaczące zajęcie naczyń.1 W PMR obserwuje się zapalenie błony maziowej, zapalenie kaletki i zapalenie pochewek ścięgnistych wokół stawów, szczególnie barków, bioder, kolan, stawów śródręczno-paliczkowych i nadgarstków.1
Stan zapalny prawdopodobnie rozpoczyna się w błonie maziowej i kaletkach, gdy komórki dendrytyczne lub makrofagi rozpoznają nieznany antygen.1 Badania obrazowe, takie jak ultrasonografia i MRI, wskazują na zapalenie błony maziowej i kaletki stawowej o niskim stopniu nasilenia.1
Mimo że PMR powoduje silny ból i sztywność w proksymalnych grupach mięśniowych, w biopsji mięśni nie stwierdza się cech choroby.12 Siła mięśniowa i wyniki elektromiograficzne są prawidłowe. Zamiast tego zapalenie występuje na poziomie błony maziowej i kaletek, a badania MRI ujawniają zapalenie okołostawowe i zapalenie kaletek związanych zarówno z obręczą barkową, jak i biodrową.1 Niektóre dowody sugerują obecność uszkodzenia blaszki sprężystej w naczyniach krwionośnych w dotkniętych grupach mięśniowych za pośrednictwem komórek.1
Powiązanie z olbrzymiokomórkowym zapaleniem tętnic (GCA)
PMR jest ściśle powiązana z olbrzymiokomórkowym zapaleniem tętnic (GCA, zapaleniem tętnicy skroniowej), chociaż istnieją kontrowersje czy GCA i PMR są dwiema odrębnymi chorobami, czy też częścią tego samego spektrum chorobowego.1 Niektórzy eksperci uważają, że obie choroby mogą być manifestacjami tego samego procesu patologicznego.12
GCA jest diagnozowane u 16-21% pacjentów z PMR, a u 35-50% pacjentów z GCA występuje współistniejące PMR.1 Analiza MR wykazała, że GCA i PMR mają wiele podobieństw w patogenezie biologicznej.1 Istnieją dowody na wpływ GCA na ryzyko PMR (iloraz szans 1,22) oraz wpływ PMR na ryzyko GCA (iloraz szans 1,58).1
W GCA zespół ogólnoustrojowego zapalenia towarzyszy manifestacjom naczyniowym. Biopsje tętnic często ujawniają zmiany zapalne w błonie środkowej i przydance, które powodują zwężenie lub niedrożność naczynia, prowadząc do niedokrwienia dystalnie do zmiany. GCA najczęściej dotyka gałęzi tętnic szyjnych wewnętrznych i zewnętrznych. Zajęcie tych gałęzi prowadzi do klinicznych objawów bólu głowy, chromania żuchwy, tkliwości skóry głowy i ślepoty.12
W PMR odpowiedź zapalna ogólnoustrojowa jest najbardziej wyraźną cechą, ale zapalenie naczyń krwionośnych pozostaje klinicznie niewykrywalne.12 Niektóre badania wykazały jednak obecność cichego zapalenia naczyń u części pacjentów z PMR.1
Nowe koncepcje patogenetyczne
Ostatnie badania wskazują na potencjalną rolę starzenia się układu immunologicznego (immunosenescencji) w patogenezie PMR. Fakt, że PMR występuje niemal wyłącznie u osób powyżej 50. roku życia, może wskazywać, że zmiany immunologiczne związane z wiekiem u osób predysponowanych genetycznie przyczyniają się do rozwoju choroby.12 Procesy immunosenescencji i inflammaging, zwiększone ryzyko infekcji z wiekiem, endokrynosenescencja oraz zmiany związane z wiekiem w mikrobiocie jelitowej mogą przyczyniać się do patogenezy PMR.1
Proces endokrynnej senescencji, który prowadzi do obniżenia poziomu dehydroepiandrosteronu i zmian w osi podwzgórze-przysadka-gonady z niewydolnością kory nadnerczy i zmniejszonym wydzielaniem kortyzolu w odpowiedzi na stan zapalny, był również wskazywany jako ważny mechanizm etiopatogenetyczny.12
Badania wykazały również związek między deleteryjnymi rzadkimi allelami genu NLRP12 a PMR. Gen NLRP12 koduje receptor podobny do domeny wiążącej nukleotydy z domeną pirynową, a białko NLRP12 hamuje aktywację NF-κB i tworzy inflamasom NLRP12. W analizie wielogenowej deleteryjne rzadkie allele genów przyczynowych dla monogenowych zaburzeń autozapalnych były związane z PMR.12
Innym czynnikiem zaangażowanym w rozwój PMR jest stosowanie inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego u pacjentów z nowotworami, ze względu na ich antagonistyczne działanie na antygen 4 związany z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4) i białko programowanej śmierci komórki 1 (PD-1).12
Podsumowanie patogenezy PMR
Polimialgia reumatyczna pozostaje chorobą o złożonej i nie w pełni poznanej patogenezie. Jest to zaburzenie o podłożu immunologicznym, w którym istotną rolę odgrywają czynniki genetyczne, środowiskowe i zakaźne. Kluczowe znaczenie w procesie zapalnym mają cytokiny prozapalne, szczególnie IL-6, która napędza odpowiedź ostrej fazy i koreluje z aktywnością choroby. Zaburzenia równowagi pomiędzy różnymi populacjami komórek immunologicznych, w tym komórkami T, B i makrofagami, przyczyniają się do rozwoju choroby. Zmiany zapalne lokalizują się przede wszystkim w błonie maziowej i kaletkach, a nie w samych mięśniach, mimo że objawy kliniczne sugerują zajęcie mięśni.123
Ścisłe powiązanie PMR z olbrzymiokomórkowym zapaleniem tętnic sugeruje wspólne mechanizmy patogenetyczne, choć istnieją również różnice, takie jak brak ekspresji IFN-γ w PMR, co wyjaśnia brak jawnego zapalenia tętnic. Nowe koncepcje, takie jak immunosenescencja, inflammaging, endokrynosenescencja oraz zaburzenia działania inflamasomu, otwierają nowe perspektywy badawcze i mogą prowadzić do lepszego zrozumienia patogenezy PMR, co z kolei może przekładać się na optymalizację strategii terapeutycznych.123
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.