Ostra białaczka szpikowa – Patofizjologia i mechanizm

Ostra białaczka szpikowa
Patofizjologia i mechanizm

Ostra białaczka szpikowa (AML) to heterogenna choroba nowotworowa charakteryzująca się klonalną ekspansją niedojrzałych blastów w szpiku kostnym, prowadzącą do niewydolności szpiku i niedoboru erytrocytów, płytek oraz prawidłowych leukocytów. Patogeneza AML opiera się na akumulacji licznych mutacji genetycznych, w tym mutacji w genach takich jak NPM1, CEBPA, FLT3-ITD, RUNX1, IDH1/2 oraz TP53, które wpływają na proliferację, różnicowanie i apoptozę komórek hematopoetycznych. Mutacje te dzieli się na klasy I (proliferacyjne, np. FLT3-ITD) i klasy II (zaburzające różnicowanie, np. CEBPA), a także na zmiany epigenetyczne (np. DNMT3A, TET2). AML jest klasyfikowana według ryzyka na podstawie profilu cytogenetycznego i molekularnego zgodnie z wytycznymi ELN 2022, gdzie mutacje t(8;21), inv(16), NPM1 bez FLT3-ITD oraz bialleliczne mutacje CEBPA wiążą się z korzystnym rokowaniem, natomiast mutacje RUNX1, TP53 oraz współistniejące DNMT3A i FLT3-ITD wskazują na niekorzystne rokowanie. W badaniu genomowym u 1540 pacjentów z AML zidentyfikowano 5234 mutacje w 76 genach, z 96% pacjentów posiadających mutacje sprawcze, co podkreśla złożoność molekularną choroby.

Patogeneza ostrej białaczki szpikowej

Ostra białaczka szpikowa (AML) jest heterogenną chorobą nowotworową charakteryzującą się klonalną ekspansją prymitywnych komórek hematopoetycznych (blastów) w szpiku kostnym. Proces ten prowadzi do nieskutecznej erytropoezy i megakariocytopoezy, klinicznie manifestując się stosunkowo szybką niewydolnością szpiku kostnego w porównaniu z przewlekłymi i powolnymi białaczkami. Prowadzi to do nieadekwatnej produkcji czerwonych krwinek i płytek krwi¹. AML rozwija się w wyniku serii zmian genetycznych w komórkach prekursorowych hematopoetycznych, które zmieniają normalny wzrost i różnicowanie komórek, prowadząc do akumulacji dużej liczby nieprawidłowych, niedojrzałych komórek szpikowych w szpiku kostnym i krwi obwodowej².

Mechanizm klonalnej ekspansji

AML charakteryzuje się klonalną proliferacją niezróżnicowanych prekursorów szpikowych (blastów) w szpiku kostnym. W wyniku tej proliferacji dochodzi do niewydolności szpiku, co objawia się niedostateczną produkcją czerwonych krwinek, płytek krwi i prawidłowych białych krwinek¹. W przeciwieństwie do prawidłowego rozwoju komórek krwi, mieloblasty w AML gromadzą zmiany genetyczne, które zatrzymują ich dojrzewanie, zwiększają proliferację i chronią je przed zaprogramowaną śmiercią komórkową (apoptozą)³.

Podstawowy mechanizm patofizjologiczny w AML polega na ekspansji klonalnej i zatrzymaniu dojrzewania komórek macierzystych hematopoetycznych i komórek progenitorowych. Pierwotne mutacje prowadzą do rozwoju komórek macierzystych białaczki (LSC), które mają zdolność do samoodnawiania, są wielopotencjalne i wysoce proliferacyjne⁴. Badanie genomowe przeprowadzone u 1540 pacjentów z AML zidentyfikowało 5234 mutacje sprawcze w 76 genach lub regionach genomowych; mutacje sprawcze stwierdzono u 96% pacjentów, a 86% miało dwie lub więcej mutacji sprawczych⁴.

Zmiany w szpiku kostnym

Zmiany w szpiku kostnym prowadzą do dwóch procesów chorobowych. Po pierwsze, produkcja prawidłowych komórek krwi jest znacznie zmniejszona, co skutkuje różnym stopniem niedokrwistości, małopłytkowości i neutropenii. Po drugie, szybka proliferacja nieprawidłowych mieloblastów, wraz ze zmniejszeniem ich zdolności do przechodzenia zaprogramowanej śmierci komórkowej (apoptozy), prowadzi do ich gromadzenia się w szpiku kostnym, krwi, a często także w śledzionie i wątrobie⁵.

AML to nowotwór złożony z wielu podtypów o heterogennych profilach molekularnych⁴. Zrozumienie patogenezy wymaga uznania dwóch koncepcji: funkcji białek kodowanych przez często mutowane geny oraz sposobu ekspresji istotnych genów⁶. Powszechnie uznaje się, że ewolucja AML nie jest wynikiem pojedynczej aberracji biologicznej, ale raczej konsekwencją wielu synergistycznych zaburzeń w epigenetycznych zdarzeniach, cyklach komórkowych, proliferacji, transdukcji sygnału i apoptozie⁶.

Mutacje genetyczne w AML

Ostra białaczka szpikowa jest wysoce heterogenną chorobą, która wymaga indywidualnej charakterystyki cytogenetycznej i molekularnej. Ogólnie rzecz biorąc, choroba może być skategoryzowana jako o korzystnym, pośrednim lub wysokim ryzyku zgodnie z kryteriami określonymi w wytycznych European LeukemiaNet (ELN) 2022⁷.

Mutacje o korzystnym rokowaniu

Nieprawidłowości genetyczne charakteryzujące chorobę o korzystnym ryzyku obejmują translokacje chromosomowe t(8;21)(q22;q22.1) lub inv(16)(p13.1q22). Pacjenci, u których nie występują mutacje FLT3-ITD (wewnętrzna tandemowa duplikacja) bez zmutowanego NPM1 lub z mutacjami CEBPA (bZIP in-frame), również są klasyfikowani jako o korzystnym ryzyku⁷.

Czynnik transkrypcyjny związany z Runt (RUNX1) jest istotnym elementem hematopoezy i jest również znany jako białko AML1 lub podjednostka alfa-2 czynnika wiążącego rdzeń (CBFA2). RUNX1 znajduje się na chromosomie 21 i często ulega translokacji z genem ETO (Eight Two One)/RUNX1T1 zlokalizowanym na chromosomie 8q22, tworząc AML-ETO lub t(8;21)(q22;q22) AML, co obserwuje się w około 12% przypadków AML⁸.

Białko CCAAT/enhancer binding protein α (C/EBP-α) jest czynnikiem transkrypcyjnym kodowanym przez gen CEBPA na długim ramieniu chromosomu 19. Czynnik ten jest niezbędnym regulatorem granulopoezy, a gen CEBPA koduje wiele izoform. Mutacje w CEBPA mają tendencję do grupowania się w dwóch regionach: na N-końcu białka, przed kodonem inicjującym p30, oraz na C-końcu w domenach DBD i bZIP. Mutacje N-końcowe zwykle są mutacjami nonsensownymi i przesunięcia ramki odczytu, które zapobiegają translacji nienaruszonych izoform p42, ale nie wpływają na p30. Mutacje C-końcowe (obecnie nazywane mutacjami bZIP, mimo że występują zarówno w domenach bZIP, jak i DBD) są generalnie mutacjami zmiany sensu lub insercjami/delecjami w ramce, prowadzącymi do zmienionej funkcji⁹.

Podobnie do znaczenia prognostycznego NPM1mut i biallelicznego CEBPAmut, AML z czynnikiem wiążącym rdzeń (CBF) również wiąże się z korzystnym rokowaniem¹⁰.

Mutacje o niekorzystnym rokowaniu

Mutacje RUNX1 są związane z chorobą o niekorzystnym ryzyku, z niższymi odsetkami całkowitej remisji i gorszym przeżyciem¹⁰. Mutacje te, często związane z trisomiami 13 i 21, wykazują oporność na standardową terapię indukcyjną⁸.

Mutacje dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH) są onkogenne i występują w 15-20% wszystkich przypadków AML i 25-30% pacjentów z cytogenetycznie normalną AML, z wyższą częstością występowania u osób starszych⁸. Mechanizm białaczkogenny IDH1/2mut wynika z produkcji nieprawidłowego metabolitu, 2-hydroksyglutaranu (2HG), analogu strukturalnego alfa-ketoglutaranu¹¹.

Dodatkowo, mutacje TP53 są związane z niekorzystnym rokowaniem i opornością na chemioterapię⁸. Gen TP53 koduje czynnik transkrypcyjny, który nadzoruje stres komórkowy i aktywuje liczne szlaki, które przerywają proliferację komórek¹².

Nowsze badania wykazały, że bardzo niekorzystne rokowanie występuje u pacjentów z współistniejącymi mutacjami DNMT3A i FLT3-ITD. Ich przeżycie może być znacznie poprawione dzięki allo-HSCT (allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych hematopoetycznych)¹³.

Modele patogenezy AML

Model „dwóch uderzeń”

Według hipotezy „dwóch uderzeń”, dodatkowe współdziałające mutacje są potrzebne do wygenerowania złośliwego klonu założycielskiego w AML¹⁴. Patogeneza AML nadal nie jest jasna, ale model dwóch uderzeń został zasugerowany jako prawdopodobny mechanizm białaczkogenezy. Oznacza to, że AML może być konsekwencją co najmniej 2 różnych typów mutacji genowych:

Mutacje klasy I, prowadzące do przewagi proliferacyjnej, jak mutacje FLT3-ITD lub KIT¹⁵¹⁶
Mutacje klasy II, zmieniające normalną różnicowanie hematopoezy, jak mutacje CEBPA¹⁵¹⁶

Geny, które są powszechnie zaangażowane w epigenetyczną regulację różnicowania komórek szpikowych, takie jak DNMT3A, ASXL1, IDH2 i TET2, są również obecne w prebiałaczkowych komórkach macierzystych i pojawiają się wcześnie w ewolucji AML¹⁷.

Rola komórek macierzystych białaczki

Biologia AML jest nieodłącznie złożona i żaden pojedynczy model patogenezy prawdopodobnie nie miałby zastosowania do wszystkich przypadków. Od dawna jednak przypuszcza się, że AML może mieć początek w onkogennej transformacji komórki macierzystej hematopoetycznej lub komórki potomnej, która ponownie nabyła właściwości samoodnawiania charakterystyczne dla komórki macierzystej¹⁴.

Niektóre populacje leukemicznych komórek macierzystych (LSC) są głównie w stanie spoczynku i tym samym mogą przyczyniać się do oporności na chemioterapię i nawrotu choroby. Oprócz utrzymywania złośliwego klonu, LSC dają początek potomstwu, które przechodzi dalsze mutacje i zdarzenia genetyczne, w wyniku czego powstaje populacja genetycznie zróżnicowanych konkurujących klonów¹⁴.

Nowsze badania wskazują, że AML nie jest jednorodnym guzem składającym się z jednego klonu, ale raczej uważa się, że składa się z wielu subklonów lub komórek macierzystych białaczki, które powstają w wyniku gromadzenia się heterogennych mutacji genetycznych w oryginalnym klonie. Te komórki macierzyste (nazywane również komórkami inicjującymi białaczkę) są w stanie uśpienia i są odporne na chemioterapię oraz utrzymują się w niszach komórek macierzystych w szpiku. Uważa się, że są one odpowiedzialne za minimalną chorobę resztkową i nawrót po remisji¹⁸.

Rola mikrośrodowiska szpiku kostnego

Jednym z ważnych czynników przyczyniających się do AML jest środowisko, w którym przebywają hematopoetyczne komórki macierzyste (HSC) – szpik kostny¹². Mikrośrodowisko szpiku kostnego (BMM) wywiera selektywną presję na ewolucję klonalną w białaczce¹⁹.

LSC są ściśle związane z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego (BMM). Ta cecha BMM może prowadzić do generowania dominujących klonów, skutkując nawrotem białaczki i opornością na leki²⁰. Znaczenie tej kwestii można zilustrować na przykładzie szlaku CXCL12-CXCR4: ligand chemokiny o motywie CXC 12 (CXCL12) wiąże się z receptorem chemokiny o motywie CXC 4 (CXCR4) i służy jako kluczowy mediator dla zasiedlania, migracji, uśpienia i przeżycia komórek macierzystych w mikrośrodowisku szpiku kostnego²¹.

Szpik kostny jest głównym narządem hematopoetycznym składającym się z HSC i mikrośrodowiska hematopoetycznego. Dysfunkcja komórek zrębu szpiku kostnego (BMSC) może inicjować i promować rozwój złośliwych chorób hematologicznych²². Wiele badań donosi, że AML jest związana ze zmniejszeniem liczby BMSC²².

BMM nie tylko jest miejscem, w którym powstają LSC, ale również służy jako sanktuarium dla tych złośliwych komórek i zapewnia wsparcie dla ich ewolucji klonalnej, wzmacniając jego zaangażowanie w występowanie oporności na leki i nawrót białaczki²³.

Mechanizmy molekularne w patogenezie AML

Zmiany epigenetyczne

Wiele komórek rozwija mutacje w genach, które wpływają na epigenetykę, takie jak metylacja DNA. Gdy te mutacje występują, jest to prawdopodobnie na wczesnych etapach AML²⁴. Takie mutacje obejmują demetylazę DNA TET2 i enzymy metaboliczne IDH1 i IDH2, które prowadzą do generowania nowego onkometabolitu, D-2-hydroksyglutaranu, który hamuje aktywność enzymów epigenetycznych, takich jak TET2²⁴. Mutacje epigenetyczne mogą prowadzić do wyciszenia genów supresorowych nowotworów i/lub aktywacji proto-onkogenów²⁴.

Somatyczne mutacje w kluczowych regulatorach epigenetycznych są identyfikowane w >50% AML i są teraz uznawane za kluczowy, a często inicjujący, składnik białaczkogenezy²⁵. Metylotransferazy DNA (DNMT) regulują modyfikacje epigenetyczne poprzez metylację cytozyny, głównie w dinukleotydach CpG, tworząc 5-metylocytozynę¹¹.

Nieprawidłowy TET2 występuje w do 24% nowotworów szpikowych, w tym pierwotnego zwłóknienia szpiku, przewlekłej białaczki mielomonocytowej, MDS i AML. Mechanizm białaczkogenny wydaje się polegać na wzmocnieniu samoodnawiania HSC poprzez nieprawidłową metylację związaną z utratą funkcjonalnego TET2¹¹.

Zaburzenia szlaków przekaźnictwa sygnałów

Wśród najczęstszych aktywujących mutacji sygnałowych w AML są mutacje FLT3¹². Mutacja FLT3 nie jest zdarzeniem inicjującym białaczkę, ale raczej późnym uderzeniem, które może odpowiadać za progresję choroby²⁶. Mutacja FLT3-ITD jest związana z agresywnym przebiegiem choroby i jest markerem prognostycznym szybkiego nawrotu i krótkiego przeżycia całkowitego po chemioterapii²⁶.

Aktywacja receptorów kinazy tyrozynowej jest następowana przez transdukcję sygnału poprzez wewnątrzkomórkowe kaskady sygnałowe, prowadzące do zmiany transkrypcji w jądrze komórkowym²⁷. Ważną ścieżką prowadzącą do proliferacji komórkowej jest ścieżka Ras-MAP Kinase, gdzie Ras jest aktywowany przez wiązanie guanozyno trifosforanu (GTP)²⁷. W konsekwencji dochodzi do aktywacji kinaz MAP, które fosforylują ważne regulatory transkrypcyjne cyklu komórkowego²⁷.

Ostateczną konsekwencją ciągłej sygnalizacji RAS jest zwiększona wrażliwość na GM-CSF i skłonność rozwoju hematopoetycznej komórki macierzystej w kierunku wspólnego prekursora szpikowego i prekursora granulocytarno-makrofagowego, dając silną przewagę proliferacyjną¹².

Nieprawidłowości cytogenetyczne

Nieprawidłowe kariotypy z nawracającymi zmianami strukturalnymi chromosomów zidentyfikowano u około 45-55% pacjentów z AML¹⁴. Specyficzne nieprawidłowości cytogenetyczne można znaleźć u wielu osób z AML; typy nieprawidłowości chromosomowych często mają znaczenie prognostyczne²⁴.

Często obserwowane nieprawidłowości cytogenetyczne w AML obejmują t(15;17), trisomię 8, t(8;21), inv(16) lub t(16;16) i rearanżacje 11q23.3²⁸. Nieprawidłowości molekularne genetyczne są również ważne w doprecyzowaniu rokowania i terapii w AML. Istnieje wiele różnych mutacji; są one podzielone na grupy w oparciu o ich wpływ na rokowanie i leczenie²⁸.

Translokacje są najczęstszym typem zmiany chromosomowej. Translokacja oznacza, że część jednego chromosomu odłamuje się i przyłącza do innego chromosomu²⁹. Istnieje wiele typów AML, a różne typy mogą mieć różne zmiany genowe i chromosomowe, z których niektóre są bardziej powszechne niż inne³⁰.

Zaburzenia czynników transkrypcyjnych

Gen mieszanej białaczki liniowej (MLL, znany również jako KMT2A) koduje metylotransferazę histonową, która działa jako główny regulator ekspresji genów podczas hematopoezy, a jego produkt białkowy kontroluje rodzinę genów HOX¹⁰.

Nukleofosmin (NPM1) jest wielofunkcyjnym fosfoproteinowym transporterem jądrowo-cytoplazmatycznym, który znajduje się głównie w jąderku¹⁰. Mutacje heterozygotyczne NPM1 występują u około jednej trzeciej pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML), co czyni ją jedną z najczęstszych zmian genomowych u tych pacjentów. Mutacje te charakteryzują się przesunięciami ramki odczytu w regionie kodującym C-koniec białka, prowadząc do zakłócenia reszt tryptofanu 288 i 290 oraz generacji dodatkowego motywu sygnału eksportu jądrowego (NES), co ostatecznie prowadzi do cytoplazmatycznej lokalizacji zmutowanego NPM1 (NPM1m), jak również białek NPM1 typu dzikiego³¹.

Białko CCAAT-enhancer binding protein alpha (CEBP) jest czynnikiem transkrypcyjnym, który reguluje różnicowanie i proliferację w progenitorach szpikowych¹⁰. Translokacje chromosomowe i mutacje punktowe odgrywają kluczową rolę w generowaniu blokady różnicowania komórek szpikowych³².

Implikacje kliniczne i terapeutyczne

Liczne ścieżki prowadzące do genezy białaczki są często ze sobą powiązane, a współdziałające mutacje obejmujące regulatory epigenetyczne, onkoproteiny, czynniki transkrypcyjne, supresory nowotworów i aktywujące mutacje sygnałowe przyczyniają się do ogromnej złożoności białaczkogenezy²¹. Ta zrozumienie patogenezy białaczki, a w szczególności genomiki tej grupy chorób, pozwoliło na udoskonalenie konkretnych jednostek AML³³.

Znaczenie prognostyczne mutacji

W ostatnich latach znaczący postęp został dokonany w zrozumieniu rozwoju tych chorób na poziomie molekularnym; doprowadziło to do ważnych postępów w stratyfikacji ryzyka i strategiach leczenia³⁴. Niedawno odkrycie zmian molekularnych i/lub genetycznych doprowadziło do udoskonalenia prognozowania w AML¹⁷.

Pacjenci z mutacjami w NPM1 lub w CEBPA mają bardziej korzystne rokowanie. Mutacje w FLT3, z drugiej strony, mają gorsze rokowanie (w tym u pacjentów, którzy mają również mutację NPM1, która w innym przypadku byłaby korzystna)²⁸. Najgorsze rokowanie obserwowano u pacjentów ze współistniejącymi mutacjami DNMT3A i FLT3-ITD, których przeżycie może być znacznie poprawione dzięki allo-HSCT¹³.

Pacjenci z chorobami szpikowymi z alteracjami TP53 mają bardzo złe rokowanie, szczególnie ci z wieloma jednoczesnym alteracjami TP53³⁵.

Terapie celowane w AML

Lepsze zrozumienie patogenezy choroby doprowadziło do nowych podejść terapeutycznych¹⁷. Częste występowanie mutacji lub zmian genów doprowadziło do opracowania nowych leków do leczenia AML¹⁷.

Ukierunkowanie na zmutowany FLT3 za pomocą małocząsteczkowych inhibitorów szybko pojawiło się jako nowe podejście terapeutyczne u pacjentów z AML³⁶. Gilteritinib, nowy, wysoce selektywny, silny doustny inhibitor FLT3 z aktywnością przeciwko mutacjom ITD i TKD, jest jedynym zatwierdzonym przez FDA i EMA inhibitorem tyrozynowej kinazy (TKI) do leczenia nawrotowej/opornej AML z mutacją FLT3 w USA i Europie³⁷.

Biologicznie, mutacje IDH prowadzą do zwiększonych poziomów onkometabolitu 2-hydroksyglutaranu i kolejno skutkują zatrzymaniem różnicowania hematopoetycznego poprzez hamowanie demetylacji histonów³⁷. Leczenie inhibitorami IDH, enasidenibem i ivosidenidem, wzbogaciło arsenał terapii celowanej³⁷.

Rozwój tych leków wzbudził nadzieję, że dodatkowe terapie ukierunkowane na różne nieprawidłowości molekularne w AML mogą wkrótce nastąpić. Ostatecznie, wraz z tym, jak badacze zdobędą wgląd w zmiany genetyczne i epigenetyczne istotne dla patogenezy AML, identyfikacja nowych markerów molekularnych i genetycznych przyczyni się do zrozumienia biologii białaczki, prowadząc do ulepszeń w ocenie ryzyka pacjenta i ostatecznego rozwoju nowych terapii ukierunkowanych na te zmiany molekularne lub genetyczne³⁸.

Nowe kierunki badań

Ostatnie postępy w immunoterapii, takie jak przeciwciała dwuswoiste i terapia CAR-T, wykazały niezwykły sukces w guzach limfoidalnych, takich jak złośliwy chłoniak i ostra białaczka limfoblastyczna. Chociaż badane są terapie CAR-T ukierunkowane na antygeny powierzchniowe specyficzne dla AML, takie jak CD33, NKG2D, CD123 i CLL-1, nadal istnieje wiele wyzwań³⁹.

SENTI-202, terapia chimerycznym receptorem antygenowym – komórkami NK, osiągnęła całkowitą remisję u pacjentów z ostrą białaczką szpikową, oferując szybszą alternatywę dla konwencjonalnej terapii CAR-T⁴⁰. Nie ma pojedynczego celu, który byłby jednolicie wyrażany w heterogennych komórkach AML, a wiele potencjalnych celów w AML jest również wyrażanych na zdrowych komórkach⁴⁰.

Stres oksydacyjny wywołany wysokim poziomem ROS może stanowić inną presję selekcyjną dla ewolucji klonalnej w białaczce¹⁹. Wysokie poziomy ROS nie tylko prowadzą do reakcji mutagennych w DNA, ale także hamują enzymy naprawiające DNA, powodując niestabilność genomową, która może być ważnym czynnikiem ewolucji LSC²³.

Kolejne badania wyjaśniające mechanizmy molekularne leżące u podstaw patogenezy AML będą miały kluczowe znaczenie dla opracowania skuteczniejszych strategii terapeutycznych ukierunkowanych na kluczowe szlaki zaangażowane w rozwój i progresję choroby.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Acute Myeloid Leukemia – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507875/
Acute myeloid leukemia (AML) is a rapidly progressing myeloid neoplasm characterized by the clonal expansion of primitive hematopoietic stem cells, known as blasts, in the bone marrow. This expansion results in ineffective erythropoiesis and megakaryopoiesis, clinically manifesting as relatively rapid bone marrow failure compared to chronic and indolent leukemias. This leads to inadequate production of red blood cells and platelets. […] AML is characterized by the clonal proliferation of undifferentiated myeloid precursors, known as blasts, within the bone marrow compartment. Extensive research, both past and ongoing, investigates the communication pathways of these cells within the bone marrow. However, this proliferation primarily stems from the accumulation of diverse genomic and cytogenetic abnormalities. The clinical manifestations of this process result in ineffective erythropoiesis, megakaryopoiesis, and bone marrow failure.
#2 Acute myeloid leukemia: Pathogenesis – UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-acute-myeloid-leukemia
Acute myeloid leukemia (AML) develops as the consequence of a series of genetic changes in a hematopoietic precursor cell. These changes alter normal hematopoietic growth and differentiation, resulting in an accumulation of large numbers of abnormal, immature myeloid cells in the bone marrow and peripheral blood. These cells are capable of dividing and proliferating, but cannot differentiate into mature hematopoietic cells (ie, neutrophils). […] This topic reviews the pathogenesis of AML.
#3 Acute myeloid leukemia – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Acute_myeloid_leukemia
Acute myeloid leukemia (AML) is a cancer of the myeloid line of blood cells, characterized by the rapid growth of abnormal cells that build up in the bone marrow and blood and interfere with normal blood cell production. […] The underlying mechanism involves replacement of normal bone marrow with leukemia cells, which results in a drop in red blood cells, platelets, and normal white blood cells. […] The malignant cell in AML is the myeloblast. In normal development of blood cells (hematopoiesis), the myeloblast is an immature precursor of myeloid white blood cells; a normal myeloblast will mature into a white blood cell such as an eosinophil, basophil, neutrophil or monocyte. In AML, though, a single myeloblast accumulates genetic changes which stop maturation, increase its proliferation, and protect it from programmed cell death (apoptosis).
#4 Acute Myeloid Leukemia (AML): Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/197802-overview
Acute myeloid leukemia (AML) is a malignant disease characterized by the abnormal proliferation and differentiation of myeloid precursors in the bone marrow. […] AML is a genetically complex disease that includes numerous subtypes with heterogeneous molecular profiles. […] The underlying pathophysiology in AML consists of a maturational arrest of bone marrow cells in the earliest stages of development. […] The underlying pathophysiology in AML consists of clonal expansion and arrested maturation of hematopoietic stem cells and progenitor cells. […] The initial mutations result in the development of leukemia stem cells, which have the ability for self-renewal and are multipotent and highly proliferative. […] A genomic study in 1540 patients with AML identified 5234 driver mutations across 76 genes or genomic regions; driver mutations were found in 96% of the patients, and 86% had two more driver mutations.
#5 Acute Myeloid Leukemia (AML): Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/197802-overview
The changes in the bone marrow result in two disease processes. First, the production of normal blood cells markedly decreases, which results in varying degrees of anemia, thrombocytopenia, and neutropenia. […] Second, the rapid proliferation of the abnormal myeloblasts, along with a reduction in their ability to undergo programmed cell death (apoptosis), results in their accumulation in the bone marrow, the blood, and, frequently, the spleen and liver.
#6 Mechanisms of myeloid leukemogenesis: Current perspectives and therapeutic objectives
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10693933/
Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous hematopoietic neoplasm which results in clonal proliferation of abnormally differentiated hematopoietic cells. In this review, mechanisms contributing to myeloid leukemogenesis are summarized, highlighting aberrations of epigenetics, transcription factors, signal transduction, cell cycling, and the bone marrow microenvironment. […] The mechanisms contributing to AML are detailed to spotlight recent findings that convey clinical impact. […] Understanding leukemogenesis requires an appreciation of two concepts the function of proteins of commonly mutated genes and how the relevant genes are expressed. […] It is widely recognized that the evolution of AML is unlikely to represent the result of a single biological aberration but instead the consequence of multiple and synergistic aberrations in epigenetic events, cell cycling, proliferation, signal transduction, and apoptosis.
#7 Acute Myeloid Leukemia – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507875/
The European LeukemiaNet (ELN) 2022 consensus recommendations offer a valuable framework for classifying AML based on mutational profile. However, before providers can truly grasp and access this framework, they need to comprehend the origins and pathways of the disease. […] Genetic abnormalities that characterize favorable risk disease include chromosomal translocations t(8;21)(q22;q22.1) or inv(16)(p13.1q22). Patients who lack FLT3-ITD (internal tandem duplication) mutations without mutated NPM1 or with CEBPA (bZIP in-frame) mutations are also categorized as favorable risk. […] AML is a highly heterogeneous disease that requires individualized cytogenetic and molecular characterization. However, broadly speaking, the disease can be categorized into favorable, intermediate, or high-risk groups based on the criteria outlined in the aforementioned ELN 2022 guidelines.
#8 Acute Myeloid Leukemia – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507875/
Runt-related transcription factor (RUNX1) is an essential component of hematopoiesis and is also known as AML1 protein or core-binding factor subunit alpha-2 (CBFA2). RUNX1 is located on chromosome 21 and is frequently translocated with the ETO (Eight Two One)/RUNX1T1 gene located on chromosome 8q22, creating an AML-ETO or t(8;21)(q22;q22) AML, which is seen in about 12% of AML cases. These mutations, commonly associated with trisomies 13 and 21, show resistance to standard induction therapy. […] Mutations in isocitrate dehydrogenase (IDH) are oncogenic and present in 15% to 20% of all AML cases and 25% to 30% of patients with cytogenetically normal AML, with a higher prevalence in older individuals. Additionally, TP53 mutations are associated with a poor prognosis and resistance to chemotherapy.
#9 Insights into the New Molecular Updates in Acute Myeloid Leukemia Pathogenesis
https://www.mdpi.com/2073-4425/14/7/1424
The CCAAT/enhancer binding protein Î± (C/EBP-Î±) transcription factor is encoded by the CEBPA gene on the long arm of chromosome 19. This transcription factor is an essential regulator of granulopoiesis, and multiple isoforms are encoded by the CEBPA gene. The long isoform, p42, is encoded by the first ATG initiation codon, while the shorter p30 isoform is encoded by a downstream ATG. Both isoforms contain a DNA binding domain (DBD) and a basic leucine zip (bZIP) dimerization domain at the C-terminus of the protein. The p30 isoform contains only the second transactivation domain (TAD2), while the p42 isoform contains both transactivation domains (TAD1 and TAD2). Mutations in CEBPA tend to cluster in two regions: In the N-terminus of the protein upstream of the p30 initiation codon and in the C-terminus in the DBD and bZIP domains. The N-terminal mutations tend to be nonsense and frameshift mutations and prevent translation of intact p42 isoforms but do not affect p30. The C-terminal mutations (now termed bZIP mutations despite occurring both within the bZIP and DBD domains) are generally missense or in-frame insertions or deletions leading to altered function.
#10 Mechanisms of myeloid leukemogenesis: Current perspectives and therapeutic objectives
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10693933/
The bromodomain (BRD)-containing proteins are epigenetic modifiers that bind to acetylated lysine on histones. […] The mixed-lineage leukemia gene (MLL, also known as KMT2A) encodes for a histone methyltransferase that acts as a master regulator of gene expression during hematopoiesis, and whose protein product controls the HOX gene family. […] ASXL1 mutations confer adverse-risk disease with lower complete remission rates and inferior survival. […] The CCAAT-enhancer binding protein alpha (CEBP) is a transcription factor that regulates differentiation and proliferation in myeloid progenitors. […] Nucleophosmin (NPM1) is a multifunctional nucleocytoplasmic shuttling phosphoprotein that is found primarily in the nucleolus. […] Similar to the prognostic significance of NPM1mut and biallelic CEBPAmut, core-binding factor (CBF) AML is also associated with a favorable prognosis.
#11 Mechanisms of myeloid leukemogenesis: Current perspectives and therapeutic objectives
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10693933/
The diverse mechanisms culminating in AML support the notion of a distinctly heterogeneous disease that extends beyond prior and current classifications. […] Recent years have witnessed dramatic developments in molecular biology, genomics, the understanding of the role of the bone marrow microenvironment, as well as their corresponding effects on leukemogenesis. […] The DNMTs regulate epigenetic modifications via methylation of cytosine primarily at CpG dinucleotides to create 5-methylcytosine. […] Aberrant TET2 is present in up to 24% of myeloid neoplasms, including primary myelofibrosis, chronic myelomonocytic leukemia, MDS, and AML. […] The leukemogenic mechanism appears to be enhancement of HSC self-renewal through aberrant methylation associated with loss of functional TET2. […] The leukemogenic mechanism of IDH1/2mut is due to the production of an aberrant metabolite, 2-hydroxyglutarate (2HG), a structural analog of -ketoglutarate.
#12 Mechanisms of myeloid leukemogenesis: Current perspectives and therapeutic objectives
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10693933/
There are few tumor suppressor genes as well-studied as TP53, which encodes for a transcription factor that surveils cellular stress and activates numerous pathways that truncate cell proliferation. […] The ultimate consequence of persistent RAS signaling is an increased sensitivity to GM-CSF and a skewing of the development of the hematopoietic stem cell toward the common myeloid and granulocyte-macrophage progenitor, producing a strong proliferative advantage. […] Among the most common activating signaling mutations in AML are the mutations of FLT3. […] In AML, there exists increased expression of the sonic hedgehog ligand and downstream GLI transcription factors. […] One of the prominent contributors to AML is the environment in which hematopoietic stem cells (HSCs) reside the bone marrow.
#13 Clinical implications of recurrent gene mutations in acute myeloid leukemia | Experimental Hematology & Oncology | Full Text
https://ehoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40164-020-00161-7
Acute myeloid leukemia (AML) is a genetically heterogeneous clonal malignancy characterized by recurrent gene mutations. […] The recurrent gene mutations and their important roles in acute myeloid leukemia (AML) pathogenesis have been studied extensively. […] Certain genes have been proved to be specifically related to the leukemia pathogenesis, such as pre-leukemic cell identification, particularly in AML patients with mutated DNMT3A and TET2. […] The important clinical point is that mutation of the FLT3 gene is the most frequent genetic alteration and a poor prognostic factor in AML patients. […] Among those recurrent gene mutations, the most adverse prognosis was observed in patients with DNMT3A and FLT3-ITD co-mutation, whose survival could be significantly improved with allo-HSCT.
#14 Mechanism of Pathway: Considerations of Cytogenetic and Molecular Mutation Status for Patients with Acute Myeloid Leukemia: A Deeper Look at the Role of Diagnostic and Ongoing Testing Across the Care Continuum – Oncology Practice Management
https://oncpracticemanagement.com/special-issues/considerations-of-cytogenetic-and-molecular-mutation-status-for-patients-with-acute-myeloid-leukemi/1116:tlg1545
Abnormal karyotypes with recurrent chromosomal structural variations have been identified in approximately 45% to 55% of patients with AML. […] A study of leukemia genes in 1540 patients in 3 clinical trials of intensive AML treatment identified at least 1 driver mutation in 96% of patients and 2 driver mutations in 86% of patients. […] Mutations in genes that encode epigenetic modifiers, such as DNMT3A, ASXL1, and TET2, are often acquired early and are present in the founding clone. […] According to the two-hit hypothesis, additional cooperating mutations are needed to generate the malignant founding clone in AML.
#14 Mechanism of Pathway: Considerations of Cytogenetic and Molecular Mutation Status for Patients with Acute Myeloid Leukemia: A Deeper Look at the Role of Diagnostic and Ongoing Testing Across the Care Continuum – Oncology Practice Management
https://oncpracticemanagement.com/special-issues/considerations-of-cytogenetic-and-molecular-mutation-status-for-patients-with-acute-myeloid-leukemi/1116:tlg1545
The biology of AML is inherently complex, and no single model of pathogenesis would likely apply to all cases. However, it has long been surmised that AML may originate from the oncogenic transformation of either a hematopoietic stem cell or a progeny cell that has reacquired the self-renewal properties of a stem cell. […] Some populations of leukemic stem cells (LSCs) are mostly quiescent and thus may contribute to chemotherapy resistance and relapse. In addition to maintaining the malignant clone, LSCs give rise to progeny that undergo further mutations and genetic events, resulting in a population of genetically diverse competing clones. […] Although the pathogenesis of AML has not been completely defined, chromosomal rearrangements and molecular changes have been implicated in its development. Comprehensive genomic analyses have shown that multiple molecular pathways drive progression of this clonal hematopoietic disorder.
#15 Orphanet: Acute myeloid leukemia
https://www.orpha.net/en/disease/detail/519
A group of neoplasms arising from precursor cells committed to the myeloid cell-line differentiation. All of them are characterized by clonal expansion of myeloid blasts. […] Pathogenesis of AML is still unclear but a two-hit model has been suggested as the probable mechanism for leukemogenesis. That means that AML could be the consequence of at least 2 different types of gene mutations. Class I mutations resulting in proliferative advantage while the class II mutations alter the normal hematopoietic differentiation. Examples of class I mutations are those of FLT3-ITD or KIT mutations. Class II mutations include CEBPA mutations. Controversy is also still in the type of cell from which AML arises. While data supporting progenitor cells committed to specific myeloid cell type has been reported, other studies argue in favor for a more immature stem.
#16 The genesis and evolution of acute myeloid leukemia stem cells in the microenvironment: From biology to therapeutic targeting | Cell Death Discovery
https://www.nature.com/articles/s41420-022-01193-0
The BMM exerts a selective pressure for the clonal evolution in leukemia, and oxidative stress may represent another one. […] The protection from BMM and the clonal evolution of LSC may responsible for drug resistance in leukemia. […] According to the AML two-hit model, two major types of genetic mutations play a pivotal role in the pathogenesis of AML. […] Type I genetic mutation involves the tyrosine kinases in the signal transduction pathway, including the signaling molecules FMS-like tyrosine kinase-3 (FLT3), stem cell factor receptor (c-Kit), and break point cluster region-abelson (BCR-ABL). […] Type II mutation involves disrupting transcription factors or transcriptional coactivators, such as acute myeloid leukemia-1 transcription factor/eight-twenty-one corepressor (AML1/ETO), mixed-lineage leukemia/ALL1-fused gene from chromosome 9 protein (MLL/AF9), and promyelocytic leukemia/retinoic acid receptor (PML/RAR) fusion gene.
#17 Acute Myeloid Leukemia: From Molecular Pathogenesis to Oral Targeted Therapies
https://www.uspharmacist.com/article/acute-myeloid-leukemia-from-molecular-pathogenesis-to-oral-targeted-therapies
Recently, the discovery of molecular and/or genetic alterations has led to the refinement of prognostication in AML. […] Targeted DNA sequencing has identified recurrent mutations in FLT3, NPM1, KIT, CEBPA, and TET2. […] These genes normally participate in normal myeloid cell differentiation and self-renewal. When these genes are altered, they may contribute to leukemogenesis. […] Genes that are commonly involved in epigenetic regulation of myeloid cell differentiation (e.g., DNMT3A, ASXL1, IDH2, and TET2) are also present in preleukemic hematopoietic stem cells and occur early in the evolution of AML. […] Improved understanding of the disease pathogenesis has led to new therapeutic approaches. […] The frequent occurrence of mutations or gene alterations has led to the development of novel agents for the treatment of AML.
#18 Acute myeloid leukemia | eClinpath
https://eclinpath.com/hematology/leukemia/leukemia-types/acute-myeloid-leukemia/
Acute myeloid leukemia involves the clonal expansion of myeloid stem cells, which either minimally, partially or fully differentiate down a particular myeloid lineage (erythroid, megakaryocytic, granulocytic, monocytic). The neoplastic cells have a proliferative advantage and accumulate in bone marrow (where they typically arise), usually at the expense of normal hematopoiesis (either via replacement, an altered microenvironment, or inhibition). […] Just like other cancer, AML is not a homogenous tumor consisting of one clone, but is rather thought to consist of multiple subclones or leukemia stem cells, which arise from accumulating heterogeneous genetic mutations in an original clone. These stem cells (also called leukemia-initiating cells) are quiescent and resistant to chemotherapy and persist in stem cell niches in the marrow. They are thought to be responsible for minimal residual disease and recurrence after remission.
#19 The genesis and evolution of acute myeloid leukemia stem cells in the microenvironment: From biology to therapeutic targeting | Cell Death Discovery
https://www.nature.com/articles/s41420-022-01193-0
In mouse models, when genetic abnormalities of type I occurred alone, chronic myeloid leukemia (CML)-like changes were noted; when genetic abnormalities of type II occurred alone, MDS-like changes were noted. […] Under normal situations, leukemia occurs when these two types of genetic abnormalities occur simultaneously. […] Recent studies have shown that AML cell populations at relapse may have evolved from either the dominant clonal or minor subclonal cell populations present at diagnosis, accompanied by the potential acquisition of additional mutations. […] The BMM exerts a selective pressure for the clonal evolution in leukemia. […] Elevated reactive oxygen species (ROS) levels are hallmark features of leukemia cells, and oxidative stress induced by high level of ROS may represent another selective pressure for the clonal evolution in leukemia.
#20 The genesis and evolution of acute myeloid leukemia stem cells in the microenvironment: From biology to therapeutic targeting | Cell Death Discovery
https://www.nature.com/articles/s41420-022-01193-0
Acute myeloid leukemia (AML) is a hematological malignancy characterized by cytogenetic and genomic alterations. […] Recently, it has been pointed out that leukemic stem cells (LSCs) are the fundamental cause of drug resistance and AML relapse. […] LSCs represent a subpopulation of malignant cells with unlimited self-renewal capacity and multi-directional differentiation potential. […] LSCs are closely related to the bone marrow microenvironment (BMM). […] This feature of the BMM can lead to the generation of dominant clones, resulting in leukemia relapse and drug resistance. […] Therefore, an in-depth investigation of the relationship between LSCs and the BMM, as well as the generation and evolution laws of LSCs, will facilitate the understanding of the pathogenesis and drug resistance mechanism of AML.
#21 Mechanisms of myeloid leukemogenesis: Current perspectives and therapeutic objectives
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10693933/
The significance of this point can be illustrated through the CXCL12-CXCR4 pathway: CXC motif chemokine ligand 12 (CXCL12) binds to CXC motif chemokine receptor 4 (CXCR4) and serves as a pivotal mediator for stem cell homing, migration, quiescence, and survival within the bone marrow microenvironment. […] The numerous paths that lead to the genesis of leukemia are frequently intertwined, and cooperating mutations involving epigenetic regulators, oncoproteins, transcription factors, tumor suppressors, and activating signaling mutations contribute to the enormous complexity of leukemogenesis.
#22 The genesis and evolution of acute myeloid leukemia stem cells in the microenvironment: From biology to therapeutic targeting | Cell Death Discovery
https://www.nature.com/articles/s41420-022-01193-0
The BM is the principal hematopoietic organ consisting of HSCs and the hematopoietic microenvironment. […] Besides, the dysfunction of BMSCs will trigger and promote the development of malignant hematological diseases. […] Many studies have reported that AML is linked with a reduction in BMSCs. […] Recently, several research groups have used animal models to explore the role of BMM in leukemia. […] These findings suggested that functional abnormalities caused by genetic mutations in BMSCs may play a crucial role in leukemogenesis. […] The occurrence of donor cell leukemia in clinical AML cases further indicates that the hematopoietic microenvironment may be involved in the pathology of AML. […] However, the concrete mechanism underlie the hematopoietic microenvironment deterioration is still poorly understood.
#23 The genesis and evolution of acute myeloid leukemia stem cells in the microenvironment: From biology to therapeutic targeting | Cell Death Discovery
https://www.nature.com/articles/s41420-022-01193-0
High levels of ROS not only lead to mutagenic reactions in the DNA, but also inhibit DNA repair enzymes, resulting in genomic instability, which may be an important driver of LSC evolution. […] BMM is not only the place where LSCs are generated, but also serves as a sanctuary for these malignant cells and provides support for their clonal evolution, reinforcing its involvement in the occurrence of drug resistance and recurrence of leukemia.
#24 Acute myeloid leukemia – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Acute_myeloid_leukemia
Much of the diversity and heterogeneity of AML is because leukemic transformation can occur at a number of different steps along the differentiation pathway. […] Specific cytogenetic abnormalities can be found in many people with AML; the types of chromosomal abnormalities often have prognostic significance. […] The clinical signs and symptoms of AML result from the growth of leukemic clone cells, which tends to interfere with the development of normal blood cells in the bone marrow. […] Many cells develop mutations in genes that affect epigenetics, such as DNA methylation. […] When these mutations occur, it is likely in the early stages of AML. […] Such mutations include in the DNA demethylase TET2 and the metabolic enzymes IDH1 and IDH2, which lead to the generation of a novel oncometabolite, D-2-hydroxyglutarate, which inhibits the activity of epigenetic enzymes such as TET2. […] Epigenetic mutations may lead to the silencing of tumor suppressor genes and/or the activation of proto-oncogenes.
#25 Pathophysiology of Acute Myeloid Leukemia | Encyclopedia MDPI
https://encyclopedia.pub/entry/history/show/96266
Somatic mutations within key epigenetic regulators are identified in >50% of acute myeloid leukemia, and are now recognized as a key, and often an inciting, component of leukemogenesis. […] It has been hypothesized that the IDH1 Arg132 mutation alters the way the enzyme functions, causing Î±-ketoglutarate to be converted to R(â)-2-hydroxyglutarate. […] Nucleophosmin 1 mutations, occurring almost exclusively within exon 12 of the gene, occur in approximately one-third of adults with acute myeloid leukemia. […] Approximately 20% to 25% of adults with acute myeloid leukemia have mutations involving the myeloid transcription factors Runt-related transcription factor 1 (RUNX1), CEBPA, and/or GATA binding protein 2 (GATA2). […] Tumor protein p53 (TP53) is a key tumor suppressor with highly variable functions related to the maintenance of genomic stability.
#26 Acute Myeloid Leukemia: From Molecular Pathogenesis to Oral Targeted Therapies
https://www.uspharmacist.com/article/acute-myeloid-leukemia-from-molecular-pathogenesis-to-oral-targeted-therapies
FLT3 mutations are not a leukemic initiating event, but rather a late hit that may account for disease progression. […] FLT3-ITD mutation is associated with an aggressive disease course and is a prognostic marker for rapid relapse and short overall survival after chemotherapy. […] The benefit of combining chemotherapy with small-molecule tyrosine kinase inhibitors may not apply to all broad-spectrum FLT3 kinase inhibitors. […] IDH mutations in human malignancies exclusively affect codon arginine 132 (R132) and codon arginine 172 (R172) in IDH1 and IDH2 (more frequent in AML), respectively. […] IDH mutations confer a neomorphic enzymatic activity, resulting in the reduction of alpha-ketoglutarate to the oncometabolite 2-hydroxyglutarate and leading to epigenetic alterations and impaired hematopoietic differentiation.
#27 Acute myeloid leukemia pathophysiology – wikidoc
https://www.wikidoc.org/index.php/Acute_myeloid_leukemia_pathophysiology
Much of the diversity and heterogeneity of acute myeloid leukemia stems from the fact that leukemic transformation can occur at a number of different steps along the differentiation pathway. […] Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy, and the cancer stem cell hypothesis best models the pathophysiology of acute myeloid leukemia. […] Activation of tyrosine kinase receptors is followed by signal transduction via intracellular signal cascades leading to alteration of transcription within the cell nucleus. […] An important pathway that leads to cellular proliferation is the Ras-MAP Kinase pathway, where Ras is activated by binding of guanosine triphosphate (GTP). […] Consequently, there is an activation of MAP kinases, which phosphorylate important transcriptional regulators of cell cycle.
#28 Acute Myeloid Leukemia (AML) – Hematology and Oncology – Merck Manual Professional Edition
https://www.merckmanuals.com/professional/hematology-and-oncology/leukemias/acute-myeloid-leukemia-aml
Therapy-related AML (t-AML) is a subtype of AML caused by prior treatment with certain antineoplastic drugs (eg, alkylating agents, hydroxyurea, and topoisomerase II inhibitors). […] Alkylating agents cause chromosomal deletions and unbalanced translocations. Hydroxyurea causes del(17)p and also inhibits TP53 activation. Topoisomerase II inhibitors lead to balanced chromosomal translocations. […] Commonly observed cytogenetic abnormalities in AML include t(15;17), trisomy 8, t(8;21), inv(16) or t(16;16) and 11q23.3 rearrangements. […] Molecular genetic abnormalities are also important in refining prognosis and therapy in AML. Many different mutations exist; these are categorized into groups based on their effect on prognosis and treatment. Patients with AML average 5 recurrent gene mutations. Patients with mutations in NPM1, or in CEBPA have a more favorable prognosis. Mutations in FLT3, on the other hand, have a poorer prognosis (including in patients who also have an otherwise favorable NPM1 mutation).
#29 What Causes Acute Myeloid Leukemia (AML)? | American Cancer Society
https://www.cancer.org/cancer/types/acute-myeloid-leukemia/causes-risks-prevention/what-causes.html
Some genes normally help control when our cells grow, divide to make new cells, or repair mistakes in DNA, or they cause cells to die when theyre supposed to. If these genes arent working properly, it can lead to cells growing out of control. […] Any of these types of DNA changes might lead to cells growing out of control, which might lead to cancer, including AML. For instance, changes in certain genes such as FLT3, c-KIT, and RAS are common in AML cells. These types of changes can stop bone marrow cells from maturing the way they normally would, or help the cells grow out of control. […] Several types of chromosome changes might be found in AML cells: Translocations are the most common type of chromosome change. A translocation means that a part of one chromosome breaks off and becomes attached to a different chromosome.
#30 What Causes Acute Myeloid Leukemia (AML)? | American Cancer Society
https://www.cancer.org/cancer/types/acute-myeloid-leukemia/causes-risks-prevention/what-causes.html
There are many types of AML, and different types can have different gene and chromosome changes, some of which are more common than others. […] Most DNA changes related to AML are acquired during a persons lifetime, rather than having been inherited before birth. Some of these changes may have outside causes like radiation or cancer-causing chemicals, but most often the reason they occur isn’t clear.
#31
https://haematologica.org/article/view/7781
NPM1 heterozygous mutations are present in roughly a third of patients with acute myeloid leukemia (AML), making it one of the most frequent genomic alterations in these patients. The mutations are characterized by frameshift insertions in the region encoding the C-terminus of the protein, leading to the disruption of tryptophan residues 288 and 290 and the generation of an additional nuclear export signal (NES) motif, that ultimately leads to the cytoplasmic localization of the mutated NPM1 (NPM1m) as well as wild-type (WT) NPM1 proteins. […] Here we elucidate for the first time another molecular mechanism leading to NPM1 cytoplasmic localization in AML. We described that the gene fusion NPM1-HAUS1 generates a putative chimeric protein with features that are very similar to NPM1m, such as identical size, disruption of tryptophan 288 and 290 and the generation of a novel NES. Moreover, we demonstrated that the chimeric protein NPM1-HAUS1 behaves exactly like mutated NPM1, in that both proteins localize to the cytoplasm and this localization is inhibited by the exportin 1 inhibitor leptomycin B, suggesting that the novel NES generated by the fusion NPM1-HAUS1 is functional and responsible for its cytoplasmic localization.
#32 Acute myeloid leukemia pathophysiology – wikidoc
https://www.wikidoc.org/index.php/Acute_myeloid_leukemia_pathophysiology
As a consequence of these, there is autonomous increased proliferation of cells. […] Altered gene expression leads to autonomous cellular proliferation with defects in regulatory pathways involved in cellular proliferation. […] Chromosomal translocations and point mutations both play a pivotal role in generating a differentiation blockade on myeloid cells. […] The increased expression of Bcl-2 pro-survival molecule plays a key role in evasion of programmed cell death in AML. […] The myeloid cells in acute myeolid leukemia have an ability to self-renew without being committed to a specific cell lineage.
#33 Insights into the New Molecular Updates in Acute Myeloid Leukemia Pathogenesis
https://www.mdpi.com/2073-4425/14/7/1424
Since the last update to the classification of AML in 2016 with the WHO4R, there has been a huge growth in our understanding of the pathobiology and, in particular, the genomics of this group of diseases. The updated classification systems, while harboring minor differences, both incorporate these changes to refine specific AML entities. Through efforts to more clearly differentiate patients with different disease biology, we gain the ability to better tailor therapies and deliver personalized care in acute myeloid leukemia.
#34 Adult myeloid leukaemias: pathogenesis, clinical features and classification – The Pharmaceutical Journal
https://pharmaceutical-journal.com/article/ld/adult-myeloid-leukaemias-pathogenesis-clinical-features-and-classification
During recent years, significant progress has been made in understanding the development of these diseases at a molecular level; this has led to important advances in risk stratification and treatment strategies. […] For most cases of AML, CML and MDS the cause is unknown, but certain risk factors (eg, exposure to ionising radiation) have been identified. Furthermore, previous exposure to chemotherapy (particularly alkylating agents and topoisomerase-II inhibitors) can predispose individuals to secondary MDS and AML. A link has also been demonstrated between exposure to benzene, pesticides, herbicides and some dyes and the development of AML. Certain genetic disorders (eg, Downâs syndrome, Fanconi anaemia) are also associated with an increased risk of AML. […] In the case of AML, the most common mutation occurs in the FLT3 tyrosine kinase receptor gene. This mutation is associated with a poor prognosis and is being targeted specifically by a number of novel therapies for AML.
#35 Insights into the New Molecular Updates in Acute Myeloid Leukemia Pathogenesis
https://www.mdpi.com/2073-4425/14/7/1424
Located on the short arm of chromosome 17, the TP53 gene encodes the tumor suppressor P53 and is the most commonly mutated gene in cancer. P53 has been referred to as the âguardian of the genomeâ due to its key role in several pathways, including DNA damage response, cell cycle arrest, senescence, and apoptosis. TP53 alterations have been well documented to occur in myeloid neoplasms, including MDS and AML, where they act through a dominant-negative or loss-of-function mechanism. Patients with myeloid malignancies harboring TP53 alterations have a very poor prognosis, especially those with multiple simultaneous TP53 alterations. The uniquely poor clinical outcomes in TP53-altered patients have led to numerous updates in the new classification systems. […] The ICC now recognizes an entity of âAML with mutated TP53â as a distinct subtype, whereas WHO5 has not yet included this as a unique group, despite noting the association of TP53 alterations with very poor outcomes. Although the systems diverge in the case of TP53 mutation, they both recognize copy number changes affecting TP53 as myelodysplasia-related cytogenetic abnormalities (i.e., monosomy 17, deletion of 17p, isochromosome 17q, and other abnormalities leading to deletion or loss of 17p). Similarly, both systems now also recognize germline TP53 mutations as germline predisposition events for the development of leukemia. By including this new entity of particularly aggressive disease, it is expected that all new patients will be assessed for TP53 mutation status upfront to properly predict their clinical course.
#36 Clinical implications of recurrent gene mutations in acute myeloid leukemia | Experimental Hematology & Oncology | Full Text
https://ehoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40164-020-00161-7
Targeting mutant FLT3 by small molecule inhibitors has rapidly emerged as a new therapeutic approach in patients with AML. […] Mutations in transcription factor TP53 is important in cell cycle arrest for DNA mismatch repair, base excision repair, and nucleotide excision repair. […] ASXL1 mutations in AML are more frequently coexist with RUNX1, IDH2 and other mutations. […] Mutations in genes encoding epigenetic modifiers, such as DNMT3A, ASXL1, TET2, IDH1, and IDH2, are commonly acquired early and are present in the founding clone. […] However, the pathogenesis of AML caused by these gene mutations has yet to be further explored.
#37
https://haematologica.org/article/view/10945
IDH mutations are frequently associated with intermediate-risk or normal karyotype cytogenetics. […] Biologically, IDH mutations lead to increased levels of the oncometabolite 2-hydroxyglutarate and consecutively result in arrest of hematopoietic differentiation via inhibition of histone demethylation. […] The data regarding outcomes of patients with IDH-mutated AML are conflicting. […] The prognostic significance of IDH2 mutations in AML also seems to depend on the location of the mutation. […] Nevertheless, treatment with the IDH inhibitors enasidenib and ivosidenib has added to the armamentarium of targeted therapy. […] Gilteritinib, a novel, highly selective, potent oral FLT3 inhibitor with activity against ITD and TKD mutations, is the only FDA- and EMA-approved TKI for the treatment of relapsed/refractory FLT3-mutated AML in the USA and Europe.
#38 Acute Myeloid Leukemia: From Molecular Pathogenesis to Oral Targeted Therapies
https://www.uspharmacist.com/article/acute-myeloid-leukemia-from-molecular-pathogenesis-to-oral-targeted-therapies
The development of these agents has fostered the hope that additional therapies targeting different molecular abnormalities in AML may be forthcoming. Ultimately, as researchers gain insight into the genetic and epigenetic changes relevant to the pathogenesis of AML, the identification of novel molecular and genetic markers will contribute to an understanding of leukemias biology, leading to improvements in patient risk assessment and the eventual development of novel therapies targeting these molecular or genetic changes.
#39
https://link.springer.com/article/10.1007/s12185-024-03837-6
Notably, AML LSCs are metabolically dormant and heavily rely on oxidative phosphorylation (OXPHOS) metabolism rather than glycolysis for energy production. […] This suggests the importance of targeting glycolysis in addition to OXPHOS metabolism in treatment of resistant AML LSCs. […] Resistance mechanisms include acquisition of mutations in the tyrosine kinase domain and activation of new signaling pathways such as the Ras pathway for FLT3 inhibitors, and mutations in the tyrosine kinase receptor or inhibitor binding sites in the IDH complex for IDH inhibitors. […] These resistance mechanisms highlight the limitations of single-agent therapy with molecularly targeted drugs in AML, and necessitate the development of combination therapies with chemotherapy and other targeted drugs. […] Recent advances in immunotherapy, such as bispecific antibodies and CAR-T cell therapy, have shown remarkable success in lymphoid tumors like malignant lymphoma and acute lymphoblastic leukemia. […] Although CAR-T therapies targeting AML-specific surface antigens such as CD33, NKG2D, CD123, and CLL-1 are being explored, many challenges remain.
#40 Proving the Concept: A Sampler of Early-Stage Science at AACR 2025
https://www.ajmc.com/view/proving-the-concept-a-sampler-of-early-stage-science-at-aacr-2025
SENTI-202, a chimeric antigen receptor natural (CAR) killer cell therapy, achieved complete remission in patients with acute myeloid leukemia, offering a faster alternative to conventional CAR T-cell therapy. […] There is no single target that is uniformly expressed across heterogeneous AML cells, and many targets that are potentially targetable in AML are also expressed on healthy cells, he said in a statement.