Mukozitis
Epidemiologia
Mukozitis, będący częstym powikłaniem leczenia przeciwnowotworowego, występuje z różną częstością w zależności od rodzaju terapii: 20-40% u pacjentów z guzami litymi leczonych konwencjonalną chemioterapią, 75-80% u pacjentów poddawanych mieloablacyjnemu przygotowaniu do przeszczepu komórek macierzystych, 85-100% u chorych na nowotwory głowy i szyi leczonych radioterapią, a nawet do 97% przy skojarzeniu chemio- i radioterapii. Ciężkie postacie mukozitis występują u 26,4% pacjentów z nowotworami głowy i szyi, a u pacjentów stosujących inhibitory mTOR odsetek ciężkich przypadków sięga 30,7%. Czynniki ryzyka obejmują rodzaj i dawkę chemioterapii, schemat frakcjonowania radioterapii, wiek, płeć (większe ryzyko u kobiet), stan odżywienia, higienę jamy ustnej oraz czynniki genetyczne. Epidemiologia różni się także geograficznie, z najwyższą liczbą przypadków w USA (596 671) i Japonii (260 358) w 2020 roku. Mukozitis wiąże się z istotnym obciążeniem klinicznym i ekonomicznym, zwiększając ryzyko zakażeń, hospitalizacji (do 32% w radioterapii frakcjonowanej) oraz kosztów leczenia (do 43 000 USD na pacjenta w przypadku wysokodawkowej chemioterapii). Wpływa również negatywnie na jakość życia, powodując ból, dysfagię i problemy żywieniowe.
Epidemiologia Mukozitis
Mukozitis (zapalenie błony śluzowej) to częste powikłanie występujące u pacjentów poddawanych leczeniu przeciwnowotworowemu. Epidemiologia mukozitis jest zróżnicowana i zależy od wielu czynników związanych zarówno z pacjentem, jak i zastosowanym leczeniem. Dane epidemiologiczne dotyczące mukozitis są często niedoszacowane i niespójne, ponieważ to działanie niepożądane jest zazwyczaj rejestrowane tylko wtedy, gdy pacjenci rozwijają mukozitis wysokiego stopnia wymagające interwencji klinicznej.1
Częstotliwość występowania mukozitis
Częstotliwość występowania mukozitis różni się w zależności od rodzaju zastosowanego leczenia onkologicznego:
- U około 20-40% pacjentów z guzami litymi otrzymujących konwencjonalną chemioterapię rozwija się mukozitis, zwykle w ciągu 5-14 dni od rozpoczęcia leczenia12
- U pacjentów poddawanych mieloablacyjnemu przygotowaniu do komórek macierzystych krwiotwórczych” class=”to-tag” data-termid=”76099″>przeszczepu komórek macierzystych krwiotwórczych częstość występowania mukozitis jamy ustnej jest wyższa i sięga 75-80%12
- Badania wskazują, że u pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii lub poddawanych przeszczepowi szpiku kostnego ryzyko wystąpienia mukozitis wynosi około 76%1
- Mukozitis indukowane radioterapią (RIOM) występuje u prawie wszystkich (85-100%) pacjentów z nowotworami głowy i szyi poddawanych radioterapii, a w przypadku zmienionego frakcjonowania radioterapii – u 100% pacjentów12
- Pacjenci otrzymujący chemioterapię w połączeniu z radioterapią, szczególnie w przypadku nowotworów głowy i szyi, mają najwyższe ryzyko rozwoju mukozitis – sięgające 90-97%12
Według danych z przeglądów systematycznych i meta-analiz, całkowita częstość występowania mukozitis jamy ustnej u pacjentów z nowotworami głowy i szyi poddawanych leczeniu wynosi 89,4%. Natomiast częstość występowania mukozitis o różnym nasileniu kształtuje się następująco: łagodne – 16,8%, umiarkowane – 34,5%, ciężkie – 26,4%.12
Czynniki wpływające na częstotliwość występowania mukozitis
Częstość występowania i nasilenie mukozitis różnią się w zależności od czynników związanych z leczeniem i pacjentem:
- Czynniki związane z leczeniem:
- Rodzaj chemioterapeutyku (mukozitis może być główną toksycznością ograniczającą dawkę podczas podawania niektórych rodzajów chemioterapii, zwłaszcza 5-fluorouracylu, metotreksatu i doksorubicyny)1
- Liczba cykli chemioterapii1
- Dawka chemioterapii – wyższe dawki zwiększają ryzyko1
- Zastosowanie radioterapii (szczególnie w obszarze głowy i szyi)1
- Schematy frakcjonowania radioterapii – zmodyfikowane schematy są związane z wyższym ryzykiem ciężkiego mukozitis (56% w porównaniu do 34% przy konwencjonalnej radioterapii)1
- Czynniki związane z pacjentem:
- Wiek – młodsi pacjenci mogą mieć wyższą częstość występowania mukozitis jamy ustnej12
- Płeć – u kobiet stwierdzono znacznie większe ryzyko mukozitis niż u mężczyzn (86% vs 60%), a ich mukozitis jest zazwyczaj bardziej nasilone i trwa dłużej12
- Status odżywienia – częstość mukozitis jest wyższa u pacjentów z gorszym stanem odżywienia1
- Nieadekwatna higiena jamy ustnej1
- Czynniki genetyczne – indywidualne różnice w farmakokinetyce i farmakodynamice leków chemioterapeutycznych1
- Rodzaj nowotworu – pacjenci z nowotworami hematologicznymi mają wyższą częstość występowania mukozitis w porównaniu z pacjentami z guzami litymi1
Dane epidemiologiczne w różnych regionach geograficznych
Dane epidemiologiczne dla mukozitis różnią się również w zależności od regionu geograficznego. Według raportów epidemiologicznych dla siedmiu głównych rynków (7MM: USA, UE5, Japonia), w 2020 roku całkowita liczba przypadków mukozitis jamy ustnej wynosiła 1 480 453.1
Rozkład geograficzny przypadków mukozitis kształtuje się następująco:
- Stany Zjednoczone: 596 671 przypadków w 2020 roku1
- UE5 (Niemcy, Francja, Włochy, Hiszpania, Wielka Brytania): 623 424 przypadków w 2020 roku1
- Japonia: 260 358 przypadków w 2020 roku1
Dane te wskazują, że Stany Zjednoczone, a następnie Japonia, miały najwyższą liczbę przypadków mukozitis w 7MM w 2020 roku. Wszystkie te przypadki mają tendencję wzrostową w okresie badania 2018-2030.1
Specyficzne dane dla różnych grup pacjentów
W badaniach epidemiologicznych mukozitis obserwuje się również różnice w częstości występowania w zależności od populacji pacjentów:
- W przypadku pacjentów z nowotworami głowy i szyi, u których stosowano radioterapię, ciężkie mukozitis wystąpiło u 29-66% badanych1
- W przypadku autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (SCT), czynniki związane z rozwojem mukozitis obejmują ilość podawanej chemioterapii, wcześniejszą ekspozycję na niektóre leki (np. antracykliny, alkaloidy vinca, cyklofosfamid, fludarabinę, analogi platyny i metotreksat), płeć żeńską i rodzaj choroby1
- W przypadku allogenicznego SCT częstość występowania mukozitis sięga 75-100%, w zależności od rodzaju choroby, procedury i schematu kondycjonowania1
- U pacjentów otrzymujących inhibitory mTOR (np. temsirolimus lub everolimus), mukozitis jest najczęstszym działaniem niepożądanym, które dotyka 73,4% pacjentów, przy czym ponad 30% to przypadki ciężkie (20,7% stopnia 3 i 10% stopnia 4)1
Nadzór i monitorowanie mukozitis
Nadzór i monitorowanie mukozitis jest istotnym aspektem opieki nad pacjentami onkologicznymi. Istnieją różne skale oceny mukozitis, których parametry różnią się między sobą. Skala Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) do oceny mukozitis jamy ustnej (OM) uwzględnia obiektywne kryteria, takie jak obecność rumienia lub owrzodzenia.1
Badania nadzorcze w mukozitis
Kwestia, czy badania nadzorcze mogą być pomocne w uniknięciu mukozitis lub przynajmniej w przewidywaniu, kto będzie narażony na jego rozwój, była przedmiotem wielu badań. Jednak ogólna słaba wartość predykcyjna (zarówno pozytywna, jak i negatywna) badań nadzorczych oraz ich znaczne koszty nie uzasadniają ich rutynowego stosowania.1
Istnieją jednak pewne obszary, w których monitoring może być przydatny:
- Monitorowanie mikrobiologiczne – zauważono wyraźną tendencję u pacjentów z pozytywnymi wynikami hodowli w kierunku tlenowych bakterii Gram-ujemnych (P = 0,003) i drożdżaków (P = 0,026) podczas leczenia do rozwijania cięższej postaci mukozitis1
- Stosowanie pastylek antybiotykowych może zmniejszyć odsetek pacjentów z hodowlami drożdżaków (P = 0,003), ale ma mniejszy wpływ na bakterie Gram-ujemne tlenowe1
Ponadto możliwość stratyfikacji pacjentów onkologicznych według ryzyka rozwoju mukozitis, a także możliwość zidentyfikowania rozwoju mukozitis i jego nasilenia we wczesnej fazie, stanowi niezaspokojone zapotrzebowanie dla badaczy i klinicystów. Identyfikacja standaryzowanego biomarkera do oceny i/lub wczesnej diagnozy mukozitis może umożliwić precyzyjne zarządzanie leczeniem pacjenta, zmniejszając tym samym hospitalizację, zakończenie terapii i remodulację dawki, a ostatecznie zmniejszając koszty leczenia pacjenta.1
Aspekty ekonomiczne mukozitis
Mukozitis wiąże się ze znacznymi konsekwencjami ekonomicznymi dla systemów opieki zdrowotnej:
- Wskaźniki hospitalizacji z powodu ciężkiego mukozitis, zgłaszane w kilku badaniach, wynosiły 32% w przypadku frakcjonowanej radioterapii i ogólnie 16% wszystkich rodzajów radioterapii1
- U pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii do przeszczepu komórek macierzystych, zwiększone infekcje, zakłócenia terapii i zwiększona potrzeba hospitalizacji spowodowane przez mukozitis jamy ustnej dodawały 43 000 dolarów na pacjenta1
- U pacjentów otrzymujących radioterapię w obszarze głowy i szyi, mukozitis jamy ustnej wiązało się ze wzrostem kosztów od 1700 do 6000 dolarów na pacjenta, w zależności od nasilenia mukozitis1
Ciężkie mukozitis może prowadzić do problemów żywieniowych i może wymagać hospitalizacji oraz karmienia przez sondę nosowo-żołądkową, zwiększając koszty terapii przeciwnowotworowej, jednocześnie poważnie wpływając na jakość życia pacjenta.1
Trendy i prognozy epidemiologiczne
Według prognoz epidemiologicznych, przypadki mukozitis mają tendencję wzrostową w okresie 2018-2030 we wszystkich głównych rynkach (7MM). Ta tendencja jest napędzana przez globalny wzrost przypadków nowotworów głowy i szyi, który jest kluczowym czynnikiem napędzającym rozwój rynku leczenia mukozitis, z rosnącą liczbą innych przypadków nowotworów dodatkowo przyczyniających się do tej ekspansji.1
Wyzwania w epidemiologii mukozitis
Pomimo rosnącej świadomości problemu mukozitis, nadal istnieją wyzwania związane z dokładnym monitorowaniem i raportowaniem tego powikłania:
- Niezdiagnozowane, niezgłoszone przypadki i brak świadomości na temat choroby mogą również wpływać na wzrost rynku mukozitis1
- Istniejące techniki diagnostyczne są niewystarczające do dokładnego określenia nasilenia stanu, często prowadząc do opóźnień w diagnozie i terminowej interwencji1
- Pomiar dokładnej częstości występowania i nasilenia mukozitis przewodu pokarmowego jest bardzo trudny, ponieważ te szczególne toksyczności są często zgłaszane jedynie jako drugorzędny punkt końcowy w badaniach klinicznych, co może prowadzić do zaniżenia mocy w wykrywaniu rzeczywistej częstości występowania1
Te czynniki łącznie podkreślają potrzebę ulepszonych narzędzi diagnostycznych, standaryzowanych skal oceny oraz skoncentrowanych na pacjencie polityk refundacyjnych, aby w pełni wykorzystać potencjał rynku leczenia mukozitis.1
Znaczenie epidemiologiczne mukozitis
Mukozitis ma istotne znaczenie zarówno kliniczne, jak i ekonomiczne:
- U pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu raka lub chłoniaka częstość zakażeń podczas cykli z mukozitis była ponad dwukrotnie wyższa niż podczas cykli bez mukozitis i była bezpośrednio związana ze stopniem mukozitis1
- Śmiertelność związana z zakażeniami była również bardziej powszechna w cyklach mukozitis jamy ustnej i przewodu pokarmowego1
- Mukozitis może być główną toksycznością ograniczającą dawkę podczas podawania niektórych rodzajów chemioterapii1
- Poważne mukozitis daje początek problemom z odżywianiem i może wymagać hospitalizacji i karmienia przez zgłębnik nosowo-żołądkowy1
- Rozwój wtórnego zakażenia miejscowego i ogólnoustrojowego, które może zagrażać życiu u pacjentów z obniżoną odpornością, jest ważnym powikłaniem związanym z mukozitis1
W zaawansowanym raku, problemy jamy ustnej mogą znacząco wpływać na fizyczny, społeczny i psychologiczny dobrostan pacjentów w różnym stopniu. Te objawy powinny być starannie oceniane wcześnie, ale stają się imperatywne w opiece paliatywnej, gdy powodują istotne konsekwencje, które mogą zagrażać życiu, inne niż ograniczanie codziennych czynności, szczególnie jedzenia i picia.1
Obserwacje i badania mukozitis
Badania obserwacyjne odgrywają ważną rolę w zrozumieniu epidemiologii mukozitis. W wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z zaawansowanym rakiem, częstość występowania mukozitis wynosiła 22,3%. Objaw ten istotnie zmniejszał spożycie pokarmów lub płynów i był statystycznie związany z poziomem Karnofsky’ego i rakiem głowy i szyi. Stwierdzono silny związek między trzema objawami jamy ustnej (mukozitis, suchość jamy ustnej, dysfagia).1
W badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów poddawanych radioterapii z powodu raka głowy i szyi w latach 2008-2017 częstość występowania mukozitis w całej badanej próbie wynosiła 41,9% i była wyższa wśród mężczyzn (78,2%). Następujące czynniki ryzyka były istotnie związane z mukozitis: osteoradionekroza (PR=1,51, 95% CI=1,10-2,06), chemioterapia (PR=1,48, 95% CI=1,05 do 2,08), kandydoza jamy ustnej (PR=1,97, 95% CI=1,44-2,68) i dawka promieniowania (PR=1,04; 95% CI=1,02 do 1,06).1
Niższa częstość występowania mukozitis indukowanego radioterapią w tym badaniu odzwierciedla znaczenie odpowiedniej opieki stomatologicznej przed, w trakcie i po radioterapii. Częstość występowania osteoradionekrozy była niska (9,7%), co jest podobne do wskaźnika zgłoszonego w badaniu niemieckim (12%).1
Występowanie mukozitis u dzieci
Badania dotyczące występowania mukozitis u dzieci z chorobami nowotworowymi pokazują, że występowanie mukozitis jamy ustnej u pediatrycznych pacjentów onkologicznych było znaczące, szczególnie w 2. tygodniu leczenia przeciwnowotworowego. Ciężkie mukozitis jamy ustnej było bardziej powszechne w 5. tygodniu leczenia i nie było związane z żadną ze zmiennych badania.1
Występowanie mukozitis było częstsze w 2. (60%), 5. (40,9%) i 10. tygodniu (43,2%) leczenia przeciwnowotworowego. W okresie obserwacji, ciężkie mukozitis jamy ustnej (SOM) było częstsze w 5. tygodniu (34,7%), a następnie w 2. (32,3%) i 10. tygodniu (29,7%).1
Zespół opieki zdrowotnej powinien być świadomy konkretnego momentu podczas leczenia przeciwnowotworowego, gdy SOM jest bardziej prawdopodobne, aby zoptymalizować interwencję terapeutyczną i poprawić jakość życia pacjentów.1
| Rodzaj leczenia | Częstość występowania mukozitis (wszystkie stopnie) | Częstość występowania ciężkiego mukozitis | Czynniki ryzyka |
|---|---|---|---|
| Konwencjonalna chemioterapia (guzy lite) | 20-40% | Zmienna | Rodzaj chemioterapeutyku, dawka, liczba cykli |
| Przeszczep komórek macierzystych krwiotwórczych | 75-80% | Do 76% | Mieloablacyjne przygotowanie, wcześniejsza ekspozycja na leki |
| Radioterapia głowy i szyi | 85-100% | 29-66% | Lokalizacja guza, dawka >5000 cGy, zmienione frakcjonowanie |
| Chemioradioterapia głowy i szyi | 90-97% | Wyższa niż przy samej radioterapii | Skojarzenie chemio- i radioterapii |
| Inhibitory mTOR | 73,4% | 30,7% (20,7% stopnia 3, 10% stopnia 4) | Dawka leku, czas trwania leczenia |
Wpływ mukozitis na jakość życia
Mukozitis ma znaczący wpływ na jakość życia pacjentów poddawanych leczeniu onkologicznemu. Wszystkie dziewięć badań, które wykorzystały ogólne pomiary jakości życia, zgłosiły obniżenie ogólnej jakości życia z mukozitis; jednak można zauważyć rozbieżności między różnymi wymiarami jakości życia wśród zgłoszonych badań.1
Pięć badań zgłosiło związek między jakością życia a nasileniem mukozitis, ocenianym przez lekarza za pomocą skali, podczas gdy inne badania wnioskowały o nasileniu na podstawie zgłoszonych przez pacjenta objawów, takich jak ból i trudności w połykaniu. Kilka badań zidentyfikowało korelację między nasileniem mukozitis a obniżeniem jakości życia; to powiązanie nie było jednak porównywalne ilościowo ze względu na różnice w typach nowotworów, schematach leczenia, wybranych punktach czasowych (podczas lub po terapii) i instrumentach używanych do pomiarów jakości życia.1
Podczas najbardziej objawowej fazy mukozitis jamy ustnej, wysokie poziomy bólu i wynikające z tego dysfunkcje w połykaniu, żuciu, piciu i mówieniu mają znaczący wpływ na jakość życia.1
Prewencja i strategie zarządzania
Mukozitis jest obecnie uważane za nieunikniony skutek uboczny terapii przeciwnowotworowych, jednak dostępnych jest kilka strategii, w tym programy higieny jamy ustnej i ulepszone modułowe terapii radioterapeutycznych, aby zapobiec lub zmniejszyć częstość występowania i nasilenie mukozitis.1
W badaniu oceniającym skuteczność wysoko potężnego polimeryzowanego usieciowanego sukralfatu (HPPCLS) w zapobieganiu i odwracaniu mukozitis podczas chemioradioterapii, HPPCLS przepisano w celu zapobiegania u 8 pacjentów i w celu odwrócenia u 58 pacjentów. Całkowite zapobieganie toksycznemu mukozitis przez HPPCLS było bezprecedensowe. Badanie HPPCLS miało 53 pacjentów z takim wynikiem, znacznie więcej niż 3 wymaganych do statystycznego dowodu efektu. Prawdopodobieństwo przerw w leczeniu związanych z mukozitis u pacjentów stosujących HPPCLS wynosi tylko 4%.1
Badania profilaktyczne, takie jak ekstrahowanie uszkodzonych zębów i przywracanie zmian próchniczych przed rozpoczęciem terapii przeciwnowotworowej, mogą zmniejszyć ryzyko mukozitis o 25% i są szczególnie korzystne u pacjentów wysokiego ryzyka.1
Wnioski i perspektywy
Epidemiologia mukozitis wskazuje, że jest to powszechne, uciążliwe, kosztowne powikłanie, które znacznie obniża jakość życia pacjentów. Jednakże z punktu widzenia jakości, poziom obecnych dowodów w mukozitis jest rozczarowujący. Dziedzina ta wymaga ciągłej uwagi, aby rozwiązać wyzwania metodologiczne.1
Istnieje pilna potrzeba opracowania standaryzowanych biomarkerów do oceny i/lub wczesnej diagnozy mukozitis, co mogłoby umożliwić precyzyjne zarządzanie pacjentem, zmniejszając tym samym hospitalizację, zakończenie terapii i remodulację dawki.1
Badanie czynników predysponujących, a także odpowiednia opieka stomatologiczna przed i podczas radioterapii, mogą przyczynić się do zmniejszenia występowania tego powikłania i poprawy jakości życia pacjentów.1
Rynek leczenia mukozitis ma znaczny potencjał wzrostu, napędzany globalnym wzrostem przypadków nowotworów głowy i szyi oraz rosnącą liczbą innych przypadków nowotworów. Jednak brak specyficznych i skutecznych terapii dla tego stanu stanowi znaczącą możliwość dla innowacji, otwierając drzwi dla nowych opcji leczenia, które mogłyby napędzać dalszy wzrost rynku i poprawiać wyniki pacjentów.1
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.