Mukozitis – Rokowania, prognozy i postęp choroby

Mukozitis
Rokowania, prognozy i postęp choroby

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (mukozytis) jest częstym i poważnym powikłaniem leczenia przeciwnowotworowego, szczególnie u pacjentów z nowotworami głowy i szyi (HNC), gdzie częstość występowania sięga około 90%. Mukozytis 3. stopnia koreluje z niską liczbą limfocytów przed radioterapią, a czynniki ryzyka obejmują starszy wiek, płeć żeńską, wysoką masę ciała, zmniejszony klirens leków, predyspozycje genetyczne oraz kombinację chemio- i radioterapii. Ciężkie mukozytis prowadzi do hospitalizacji u 19% pacjentów oraz opóźnień w leczeniu przeciwnowotworowym, co pogarsza rokowanie i zwiększa koszty opieki. Modele predykcyjne, zwłaszcza multi-omiczne łączące cechy kliniczne, radiomiczne i doziomiczne, wykazują wyższą skuteczność (AUC do 0,774 w treningu) w przewidywaniu ciężkiego mukozytis niż modele konwencjonalne. Nowatorskie metody, takie jak pomiar miejscowych parametrów elektrycznych tkanek (TEPs) oraz analiza obrazów termicznych z wykorzystaniem głębokiego uczenia, oferują obiecujące narzędzia do wczesnej identyfikacji pacjentów zagrożonych rozwojem mukozytis.

Mukozitis – Rokowanie (przewidywanie wyniku)

Czynniki predykcyjne ciężkiego zapalenia śluzówki
Modele predykcyjne nasilenia mukozytis
Rola parametrów elektrycznych tkanek w prognozowaniu
Metody obrazowe i sztuczna inteligencja w prognozowaniu mukozytis
Biomarkery w przewidywaniu mukozytis
Mukozytis u pacjentów pediatrycznych
Znaczenie kliniczne prognozowania mukozytis
Kolejne rozdziały

Mukozitis – Rokowanie (przewidywanie wyniku)

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (mukozytis) to jeden z najczęstszych skutków ubocznych leczenia przeciwnowotworowego, szczególnie u pacjentów z nowotworami głowy i szyi. Stanowi poważny problem kliniczny, który może prowadzić do przerwania leczenia, hospitalizacji oraz znacznego pogorszenia jakości życia pacjentów. Przewidywanie wystąpienia i nasilenia mukozytis ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji opieki nad pacjentem i poprawy wyników leczenia onkologicznego.¹²

Czynniki predykcyjne ciężkiego zapalenia śluzówki

Zidentyfikowano szereg czynników, które mogą pomóc w przewidywaniu wystąpienia ciężkiego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów poddawanych radioterapii lub chemioradioterapii. Badania pokazują, że liczba limfocytów przed radioterapią jest istotnym czynnikiem predykcyjnym. Niższa liczba limfocytów znacząco koreluje z rozwojem mukozytis 3. stopnia u pacjentów z rakiem nosogardła lub gardła środkowego.³⁴

Mukozytis stanowi powikłanie leczenia przeciwnowotworowego z bardzo zróżnicowaną częstością występowania – około 40% pacjentów leczonych chemioterapią rozwinie mukozytis, podczas gdy odsetek ten wzrasta do około 90% u pacjentów z nowotworami głowy i szyi (HNC) leczonych zarówno chemio- jak i radioterapią. Co istotne, 19% z tych pacjentów będzie wymagało hospitalizacji, a ich leczenie przeciwnowotworowe zostanie opóźnione z powodu konieczności leczenia ciężkiego mukozytis, co skutkuje gorszym rokowaniem i zwiększeniem kosztów opieki nad pacjentem.⁵

Czynniki ryzyka związane z rozwojem mukozytis obejmują:⁶

Starszy wiek
Płeć żeńska
Wysoka masa ciała
Zmniejszony klirens leków
Predyspozycje genetyczne
Kombinacja chemioterapii z radioterapią (szczególnie wysokie ryzyko)

⁶

Modele predykcyjne nasilenia mukozytis

Badania wskazują na skuteczność różnych modeli predykcyjnych w przewidywaniu ciężkiego mukozytis. Szczególnie obiecujący jest model multi-omiczny, łączący cechy kliniczne, radiomiczne i doziomiczne, który wykazuje lepszą skuteczność niż konwencjonalne modele w przewidywaniu ciężkiego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej.⁷⁸

Model multi-omiczny osiągnął wyniki AUC 0,774 [95% CI: (0,720, 0,824)] w treningu, 0,669 [95% CI: (0,606, 0,733)] w walidacji wewnętrznej i 0,652 [95% CI: (0,529, 0,767)] w walidacji zewnętrznej, podczas gdy model konwencjonalny osiągnął odpowiednio AUC 0,725 [95% CI: (0,666, 0,782)], 0,669 [95% CI: (0,606, 0,733)] i 0,557 [95% CI: (0,436, 0,673)]. Co istotne, w zbiorze danych walidacji zewnętrznej tylko model multi-omiczny wykazał istotny związek z ciężkim mukozytis, podkreślając jego unikalną i niezależną moc predykcyjną.⁸

Rola parametrów elektrycznych tkanek w prognozowaniu

Nowatorskie badania wykazały, że miejscowe parametry elektryczne tkanek (TEPs) mierzone w pierwszym tygodniu radioterapii mogą być przydatnymi narzędziami do przewidywania wystąpienia mukozytis. Analiza ROC wykazała, że lokalny moduł impedancji i opór charakteryzowały się wyższą swoistością niż inne parametry w przewidywaniu mukozytis.⁹¹⁰

Badanie to jest pierwszym, które wykazało, że miejscowe parametry elektryczne tkanek mogą przewidywać mukozytis u pacjentów z HNSCC (rak płaskonabłonkowy głowy i szyi). Przewidywanie mukozytis umożliwi identyfikację pacjentów wymagających interwencji zapobiegawczych lub leczenia.¹⁰

Metody obrazowe i sztuczna inteligencja w prognozowaniu mukozytis

Analizy oparte na głębokim uczeniu z wykorzystaniem obrazów termicznych okazały się przydatną techniką do przewidywania mukozytis jamy ustnej we wczesnym stadium leczenia. Automatyzacja klasyfikacji obrazów termicznych może być stosowana we wczesnym wykrywaniu i monitorowaniu mukozytis u pacjentów z HNSCC poddawanych radioterapii.¹¹¹²

Proponowany model wykorzystujący sztuczną inteligencję zapewnia obiecujące narzędzie diagnostyczne do przewidywania stopnia mukozytis, umożliwiając wczesną interwencję. Jest to metoda prosta w użyciu, nieszkodliwa i nieinwazyjna.¹²

Biomarkery w przewidywaniu mukozytis

W badaniach nad biomarkerami mukozytis analizowano markery tzw. „ostrej fazy zapalnej”. Jednak głównym problemem jest to, że żaden z tych markerów nie jest specyficzny dla procesu mukozytis. Mimo że poziomy ekspresji niektórych białek zaangażowanych w odpowiedź zapalną, takich jak TNF-α lub IL-1β, częściowo korelują z procesem mukozytis, ich obecność nie wyklucza innych zdarzeń zapalnych niezwiązanych z mukozytis.⁶¹³

Istnieje silna potrzeba odkrycia biomarkerów, które konkretnie charakteryzują rozwój procesu mukozytis. Nieskodujące RNA mogą mieć taki potencjał, ponieważ okazały się bardziej specyficzne dla linii komórkowej niż geny kodujące białka, co pokazuje, jak ich różna ekspresja może specyficznie determinować fenotyp komórki.¹³

Mukozytis u pacjentów pediatrycznych

Analiza przeżycia wykazała, że 66,2% (n = 94) ze 142 włączonych pacjentów pediatrycznych rozwinęło ciężkie zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (SOM) w pewnym momencie leczenia. Mediana czasu do wystąpienia SOM wśród pacjentów z guzami litymi była około dwukrotnie dłuższa niż u pacjentów z nowotworami hematologicznymi.¹⁴

Model Coxa dopasowany dla pacjentów z nowotworami krwi wykazał, że liczba białych krwinek mniejsza niż 9500/mm3, liczba płytek krwi większa niż 450 000/mm3 oraz stosowanie naturalnych środków chemioterapeutycznych zwiększały ryzyko wystąpienia SOM. Ostateczne modele dopasowane dla pacjentów z nowotworami krwi i guzami litymi wykazały, że różne zmienne wpływały na rozwój SOM.¹⁴

Znaczenie kliniczne prognozowania mukozytis

Możliwość stratyfikacji pacjentów onkologicznych według ryzyka rozwoju mukozytis, a także możliwość identyfikacji rozwoju mukozytis i jego nasilenia we wczesnej fazie stanowi niezaspokojone zapotrzebowanie dla badaczy i klinicystów. Identyfikacja standaryzowanego biomarkera do oceny mukozytis i/lub wczesnej diagnozy mogłaby umożliwić precyzyjne zarządzanie pacjentem, zmniejszając tym samym hospitalizację, zakończenie terapii i remodulację dawki, a ostatecznie obniżając koszty zarządzania pacjentem.¹⁵

Ciężkie zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (OM) pozostaje ważnym skutkiem ubocznym radioterapii lub chemioradioterapii nowotworów głowy i szyi, prowadzącym do pogorszenia jakości życia pacjentów i ograniczającym zgodność z leczeniem. Badania dotyczące leczenia i zapobiegania OM są często obciążone czynnikami zakłócającymi; w konsekwencji, ograniczone dane z silnymi dowodami skuteczności mogą pomóc klinicystom w leczeniu i zapobieganiu OM.²

Mukozytis jest zdarzeniem ostrym, które zazwyczaj ustępuje samoistnie po zakończeniu leczenia przeciwnowotworowego. Jednak jego wpływ na leczenie podstawowe i jakość życia pacjenta sprawia, że dokładne przewidywanie jego wystąpienia i nasilenia ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji opieki nad pacjentem.¹⁵

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Oral mucositis: the hidden side of cancer therapy | Journal of Experimental & Clinical Cancer Research | Full Text
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-020-01715-7
Inflammation response of epithelial mucosa to chemo- radiotherapy cytotoxic effects leads to mucositis, a painful side effect of antineoplastic treatments. About 40% of the patients treated with chemotherapy develop mucositis; this percentage rises to about 90% for head and neck cancer patients (HNC) treated with both chemo- and radiotherapy. […] 19% of the latter will be hospitalized and will experience a delay in antineoplastic treatment for high-grade mucositis management, resulting in a reduction of the quality of life, a worse prognosis and an increase in patient management costs. […] Currently, several interventions and prevention guidelines are available, but their effectiveness is uncertain. […] Moreover, the review critically examines the feasibility of the existing biomarkers to predict patient risk of developing oral mucositis and their role in early diagnosis.
#2 Confounding factors in the assessment of oral mucositis in head and neck cancer
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9512735/
Treatment of locally advanced head and neck carcinoma not amenable for surgical resection or resected with high-risk features is usually based on (chemo-)radiation treatment. Oral mucositis represents one of the main side effects of (chemo-)radiation, with an important impact on quality of life and causing approximately 20% of early interruption of treatment, leading to a suboptimal dose administered. […] Although extensive research is conducted to identify interventions for the management of mucositis, very few interventions had sufficient evidence to generate an international expert consensus. […] The current paper aims to review the main oral mucositis confounding factors related to head and neck cancer patients. […] Severe OM remains an important side effect of (C)RT of HNC, leading to patients worsening QoL and limiting compliance with treatment. Trials regarding OM treatment and prevention are commonly biased by confounding factors; consequently, poor data with strong efficacy evidence could help clinicians in the treatment and prevention of OM. CFs need to be prevented or removed as much as possible to understand the importance of medical interventions better. Finally, PROs instruments of assessment and physician-assessed have to be used in clinical trials. The inclusion of PROs provides information that can improve clinical management and raise the quality level of clinical trials.
#3 Predictive Risk Factors Associated with Severe Radiation-Induced Mucositis in Nasopharyngeal or Oropharyngeal Cancer Patients: A Retrospective Study
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9599791/
Radiation-induced mucositis in head and neck cancer patients generates difficulties in eating and swallowing, and may influence treatment tolerance, compliance, and quality of life. […] The aim of this study was to describe the association between pre-radiotherapy clinical factors and the incidence of severe radiation-induced mucositis in nasopharyngeal or oropharyngeal cancer patients. […] Grade 3 radiation-induced mucositis occurred in 47 patients (47%). […] Lymphocyte count was significantly associated with grade 3 mucositis (OR = 0.40; 95% CI = 0.190.86; p = 0.018). […] It is suggested that pre-radiation lower lymphocyte counts are a predictive risk factor for severe mucositis in patients who undergo definitive radiotherapy or chemoradiotherapy for nasopharyngeal or oropharyngeal cancer.
#4 Predictive Risk Factors Associated with Severe Radiation-Induced Mucositis in Nasopharyngeal or Oropharyngeal Cancer Patients: A Retrospective Study
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9599791/
The results showed that the incidence of grade 3 mucositis was 47% and the development of grade 3 mucositis was significantly associated with a lower lymphocyte count. […] Lower lymphocyte counts are suggested to predict severe radiation-induced mucositis in nasopharyngeal or oropharyngeal cancer patients.
#5 Oral mucositis: the hidden side of cancer therapy | Journal of Experimental & Clinical Cancer Research | Full Text
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-020-01715-7
Inflammation response of epithelial mucosa to chemo- radiotherapy cytotoxic effects leads to mucositis, a painful side effect of antineoplastic treatments. About 40% of the patients treated with chemotherapy develop mucositis; this percentage rises to about 90% for head and neck cancer patients (HNC) treated with both chemo- and radiotherapy. […] 19% of the latter will be hospitalized and will experience a delay in antineoplastic treatment for high-grade mucositis management, resulting in a reduction of the quality of life, a worse prognosis and an increase in patient management costs. […] Currently, several interventions and prevention guidelines are available, but their effectiveness is uncertain. […] Moreover, the review critically examines the feasibility of the existing biomarkers to predict patient risk of developing oral mucositis and their role in early diagnosis.
#6 Oral mucositis: the hidden side of cancer therapy | Journal of Experimental & Clinical Cancer Research | Full Text
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-020-01715-7
Despite the expression levels of some proteins involved in the inflammation response, such as TNF-Î± or IL-1Î², partially correlate with mucositis process, their presence does not exclude others mucositis-independent inflammation events. […] This strongly suggests the need to discover biomarkers that specifically feature mucositis process development. Non-coding RNAs might hold this potential. […] Mucositis epidemiological data are still underestimated and contradictory. […] Mucositis development leans not only on anticancer regimen, doses and number of cycles, but, also, on patients characteristics. […] In general old age, female gender, high bodyweight, a reduced clearance of drugs and genetic susceptibility are mucositis-related development risk factors. […] The risk to develop mucositis rises when chemotherapy is associated to radiotherapy.
#7
https://link.springer.com/article/10.1007/s11547-024-01901-z
Oral mucositis (OM) is one of the most prevalent and crippling treatment-related toxicities experienced by nasopharyngeal carcinoma (NPC) patients receiving radiotherapy (RT), posing a tremendous adverse impact on quality of life. […] Severe OM was defined as the occurrence of CTCAE grade 3 or higher OM during RT. […] The multi-omic model, consisting of chemotherapy status and radiomic and dosiomic features, outperformed the conventional model in internal and external validation, achieving AUC scores of 0.67 [95% CI: (0.61, 0.73)] and 0.65 [95% CI: (0.53, 0.77)], respectively, compared to the conventional model with 0.63 [95% CI: (0.56, 0.69)] and 0.56 [95% CI: (0.44, 0.67)], respectively. […] In multivariate analysis, only the multi-omic model signature was significantly correlated with severe OM in external validation (p=0.017), demonstrating the independent predictive value of the multi-omic approach.
#8
https://link.springer.com/article/10.1007/s11547-024-01901-z
A multi-omic model with combined clinical, radiomic and dosiomic features achieved superior pre-treatment prediction of severe OM. […] The multi-omic model outperformed the conventional model in its training, internal validation and external validation performance, achieving AUCs of 0.774 [95% CI: (0.720, 0.824)], 0.669 [95% CI: (0.606, 0.733)] and 0.652 [95% CI: (0.529, 0.767)], respectively, while the conventional model achieved AUCs of 0.725 [95% CI: (0.666, 0.782)], 0.669 [95% CI: (0.606, 0.733)] and 0.557 [95% CI: (0.436, 0.673)], respectively. […] In the development dataset, both the conventional and multi-omic models were independent predictors of severe OM. However, within the external validation dataset, only the multi-omic model demonstrated a significant association with severe OM, highlighting its unique and independent predictive power. […] These findings highlight the potential of the multi-omic model to refine clinical decision-making, leading to more personalized prevention and management strategies for OM.
#9 Local tissue electrical parameters predict oral mucositis in HNSCC patients: A diagnostic accuracy double-blind, randomized controlled trial | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-020-66351-9
Oral Mucositis (OM) is a common adverse effect of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) treatment. […] The primary outcome was the detection of between-group changes in local TEPs over the follow-up period. […] The secondary outcome was the appearance of OM grades II, III, or IV and the predictive value of local TEPs in determining the incidence of OM after RT. […] Evaluation of TEPs in the first week of RT correlated with the development of OM lesions during cancer therapy. […] ROC analysis showed that local impedance module and resistance presented higher specificity than did other parameters in predicting OM. […] In conclusion, local tissue electrical parameters measured at the first RT week can be useful tools to predict oral mucositis. […] The ROC curve demonstrated that all local tissue electric parameters were useful to differentiate cases from control. Furthermore, the tissue electrical parameters predicted post HNSCC treatment OM.
#10 Local tissue electrical parameters predict oral mucositis in HNSCC patients: A diagnostic accuracy double-blind, randomized controlled trial | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-020-66351-9
This suggested that local tissue electrical parameters could be useful in stratifying patients with an increased risk for OM and determining preventive strategies to avoid poor prognosis. […] The current study is the first trial to demonstrate that local tissue electrical parameters can predict oral mucositis in HNSCC. Prediction of OM will identify patients needing preventive interventions or treatment. […] In conclusion, local tissue electrical parameters measured at the first RT week can be useful tools to predict oral mucositis.
#11
https://journals.lww.com/crst/fulltext/2023/06020/artificial_intelligence_based_prediction_of_oral.3.aspx
In patients with locally advanced head-and-neck squamous cell carcinoma (HNSCC), chemoradiotherapy improves outcomes. […] Patients with severe mucocutaneous toxicity will show significant changes in thermal intensity early on, when compared to identically treated counterparts without toxicity. […] We aimed to assess the accuracy of the automated computer-aided deep learning approach in predicting the occurrence of oral mucositis in patients with HNSCC undergoing radiotherapy alone or with concurrent chemotherapy. […] The deep learning approach-based analysis of thermal images can be a useful technique for predicting oral mucositis at an early stage in treatment, thus helping in intensifying supportive care. […] The prediction of mucositis in patients with HNSCC receiving radiotherapy is crucial to allow the delivery of effective treatment and minimize damage to surrounding vital organs.
#12
https://journals.lww.com/crst/fulltext/2023/06020/artificial_intelligence_based_prediction_of_oral.3.aspx
By automating the classification of thermal images, our model can be used in the early detection and monitoring of mucositis in patients with HNSCC undergoing radiotherapy. […] The proposed model provides a promising diagnostic tool for predicting the grade of mucositis, allowing for early intervention that is simple to use, harmless, and non-invasive.
#13 Oral mucositis: the hidden side of cancer therapy | Journal of Experimental & Clinical Cancer Research | Full Text
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-020-01715-7
The feasibility to use markers of the so call âinflammatory acute phaseâ as mucositis biomarkers has been also evaluated. […] However, these aspects may not be enough, the main bias, indeed, is that none of them is a specific marker that characterizes mucositis process. […] It could be helpful to find a marker that specifically identifies mucositis process development. Non-coding RNAs have been found to be more lineage-specific than protein coding genes, unveiling how their different expression might specifically determine cell phenotype.
#14 Severe Oral Mucositis in Pediatric Cancer Patients: Survival Analysis and Predictive Factors
https://www.mdpi.com/1660-4601/17/4/1235
The survival analysis showed that 66.2% (n = 94) of the 142 included patients developed the event of interest (SOM) at some point during treatment. […] The median time to occurrence of SOM among patients with solid tumors was approximately twice as long as that for patients with hematologic malignancies. […] The Cox model fit for patients with blood cancer showed that a white blood cell count less than 9500/mm3, a platelet count greater than 450,000/mm3, and use of natural chemotherapeutic agents increased the risk of occurrence of SOM. […] The final models fit for patients with blood cancer and solid tumors showed that different variables influenced the development of SOM.
#15 Oral mucositis: the hidden side of cancer therapy | Journal of Experimental & Clinical Cancer Research | Full Text
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-020-01715-7
Notably, HNC patients treated with cisplatin plus RT specifically develop oral mucositis. […] Although the biological sequence of mucositis process is similar, radiotherapy treatment exerts its action on the target tissue within few seconds of exposure compared to CT. […] Mucositis is an acute event that mostly self-resolves as the anticancer treatment ends. […] The opportunity to stratify cancer patients according to their risk to develop mucositis, as well as the possibility to identify mucositis development and its severity in an early phase represents an unmet need for researchers and clinicians. […] Identification of a standardized biomarker for mucositis assessment and/or early diagnosis might allow, indeed, a precision management of patient, thus reducing hospitalization, therapy termination and dosage re-modulation; ultimately reducing patient management cost.