Granulomatoza z wieloogniskowym zapaleniem naczyń

Granulomatoza z wieloogniskowym zapaleniem naczyń
Zapobieganie i profilaktyka

Granulomatoza z wieloogniskowym zapaleniem naczyń (GPA) to układowe martwicze zapalenie małych naczyń z tworzeniem ziarniniaków, głównie w górnych drogach oddechowych, płucach i nerkach. Obecnie brak jest skutecznych metod zapobiegania rozwojowi GPA. Kluczowa jest profilaktyka zakażeń oportunistycznych, zwłaszcza zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PJP), u pacjentów leczonych cyklofosfamidem i kortykosteroidami lub rytuksymabem z kortykosteroidami. Standardowa profilaktyka to trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMZ) w dawce 160/800 mg 3 razy w tygodniu lub codziennie, kontynuowana przez cały okres immunosupresji oraz co najmniej 6 miesięcy po ostatniej infuzji rytuksymabu. Alternatywnie stosuje się dapson 100 mg/dzień u pacjentów z alergią na sulfonamidy. TMP-SMZ zmniejsza ryzyko ciężkich zakażeń (HR 0,5; 95% CI 0,3-0,8) i ambulatoryjnych zakażeń (HR 0,7; 95% CI 0,5-0,9), a także zapobiega PJP, co potwierdzono na podstawie 13 przypadków PJP u pacjentów bez profilaktyki.

Profilaktyka w granulomatozie z wieloogniskowym zapaleniem naczyń

Pierwotna profilaktyka GPA
Profilaktyka zakażeń w trakcie leczenia immunosupresyjnego
Korzyści stosowania trimetoprimu-sulfametoksazolu w GPA
Profilaktyka nawrotów GPA po osiągnięciu remisji
Zapobieganie uszkodzeniom narządowym w GPA
Optymalizacja leczenia w celu zmniejszenia ryzyka powikłań
Podsumowanie działań profilaktycznych w GPA
Kolejne rozdziały

Profilaktyka w granulomatozie z wieloogniskowym zapaleniem naczyń

Granulomatoza z wieloogniskowym zapaleniem naczyń (GPA, dawniej ziarniniakowatość Wegenera) jest układowym zapaleniem naczyń charakteryzującym się martwiczym zapaleniem małych naczyń krwionośnych z tworzeniem się ziarniniaków zapalnych, głównie w obrębie górnych dróg oddechowych, płuc i nerek. Kompleksowe podejście do profilaktyki w tej chorobie obejmuje zarówno próby zapobiegania wystąpieniu choroby, jak i profilaktykę powikłań związanych z jej leczeniem oraz nawrotów po osiągnięciu remisji.¹²

Pierwotna profilaktyka GPA

Obecnie nie są znane żadne skuteczne metody zapobiegania rozwojowi granulomatozy z wieloogniskowym zapaleniem naczyń. Badania naukowe nie wykazały dotychczas czynników, których modyfikacja mogłaby zmniejszyć ryzyko zachorowania na GPA.³⁴⁵

Profilaktyka zakażeń w trakcie leczenia immunosupresyjnego

Zakażenia w trakcie leczenia zapalenia naczyń związanego z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA) prowadzą do zwiększonej śmiertelności. Dlatego kluczowe znaczenie ma wdrożenie odpowiedniej profilaktyki przeciwzakaźnej, szczególnie podczas leczenia indukcyjnego.⁶⁷

Profilaktyka zakażenia Pneumocystis jiroveci

Profilaktyka przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (PJP) powinna być wdrożona u pacjentów przyjmujących:⁸⁹

Cyklofosfamid w połączeniu z kortykosteroidami (szczególnie w wysokich dawkach)
Rytuksymab w połączeniu z kortykosteroidami

⁸⁹

Standardowym schematem profilaktyki jest trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SMZ) w dawce 160/800 mg 3 razy w tygodniu lub dawka pojedynczej mocy codziennie. Leczenie profilaktyczne powinno być kontynuowane przez cały okres stosowania leków immunosupresyjnych oraz przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej infuzji rytuksymabu.⁸⁹⁷

U pacjentów z alergią na sulfonamidy, jako alternatywę można zastosować dapson w dawce 100 mg dziennie.⁹

Rekomendacje dotyczące profilaktyki u pacjentów leczonych rytuksymabem

Amerykańskie Kolegium Reumatologiczne oraz Canadian Vasculitis Research Network zalecają profilaktykę TMP-SMZ (lub alternatywne leki w przypadku alergii/nietolerancji) podczas indukcji rytuksymabem i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce rytuksymabu.⁷

Brytyjskie Towarzystwo Reumatologiczne sugeruje kontynuowanie profilaktyki podczas terapii podtrzymującej rytuksymabem, szczególnie u pacjentów wysokiego ryzyka, takich jak osoby ze strukturalnymi chorobami płuc, długotrwałym stosowaniem glikokortykosteroidów oraz w podeszłym wieku.⁷

Korzyści stosowania trimetoprimu-sulfametoksazolu w GPA

Badania wykazały, że profilaktyczne stosowanie TMP-SMZ przynosi dodatkowe korzyści poza zapobieganiem PJP u pacjentów z GPA:⁶¹⁰

Zmniejszenie ryzyka ciężkich zakażeń

W analizach wieloczynnikowych wykazano, że stosowanie TMP-SMZ było negatywnie związane z ciężkimi zakażeniami (skorygowany HR 0,5; 95% CI 0,3-0,8) oraz zakażeniami leczonymi ambulatoryjnie (skorygowany HR 0,7; 95% CI 0,5-0,9). W badaniu zaobserwowano 13 przypadków zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii, wszystkie u pacjentów, którzy nie otrzymywali profilaktyki TMP-SMZ.⁶¹⁰

Zmniejszenie częstości nawrotów choroby

Dodanie TMP-SMZ (800/160 mg dwa razy dziennie) do standardowej terapii podtrzymującej może zmniejszyć częstość nawrotów w GPA. Działanie to może wynikać z właściwości przeciwzapalnych leku lub zmniejszenia częstości zakażeń, szczególnie zakażeń dróg oddechowych.⁸⁹

Należy jednak zaznaczyć, że przegląd Cochrane z 2015 roku nie potwierdził jednoznacznie zmniejszenia liczby nawrotów przy stosowaniu leczenia trimetoprimem/sulfametoksazolem.¹¹

Profilaktyka nawrotów GPA po osiągnięciu remisji

Po skutecznym leczeniu indukcyjnym i osiągnięciu remisji, celem terapeutycznym staje się utrzymanie remisji i zapobieganie kolejnym zaostrzeniom GPA.¹¹

Leczenie podtrzymujące

Po ustąpieniu objawów, lekarze często zalecają zmianę cyklofosfamidu na mniej toksyczne leki, takie jak metotreksat lub azatiopryna. Jeśli przez rok nie wystąpią dalsze zaostrzenia, prawdopodobnie można odstawić steroidy. Jeśli pacjent pozostaje w dobrym stanie przez kolejne sześć miesięcy, można również zaprzestać podawania metotreksatu lub azatiopryny.¹²

U pacjentów z GPA, u których ważne narządy, takie jak nerki i płuca, nie zostały dotknięte chorobą i którzy czują się względnie dobrze, często zaleca się metotreksat jako lek skuteczny w zapobieganiu przyszłym zaostrzeniom.¹²

Skala oceny ryzyka nawrotu (FRS)

W ostatnich badaniach opracowano prosty system punktacji (FRS – Flare Risk Score), który można obliczyć w momencie diagnozy GPA lub MPA (mikroskopowego zapalenia naczyń) w celu przewidzenia ryzyka nawrotu podczas obserwacji, co może ostatecznie pozwolić klinicystom na dostosowanie czasu trwania terapii podtrzymującej.¹³

Skala FRS składa się z trzech zmiennych i mieści się w zakresie od 0 do 3 punktów:

Pozytywne przeciwciała PR3-ANCA (1 punkt)
GFR ≥30 mL/min/1,73m² (1 punkt)
Wiek ≤75 lat (1 punkt)

¹³

Im wyższy wynik FRS, tym większe ryzyko nawrotu. Ryzyko można uznać za bardzo niskie przy FRS=0, umiarkowane przy FRS=1 i wysokie przy FRS=2 lub 3. Wartość FRS w dostosowywaniu leczenia podtrzymującego w zapaleniach naczyń związanych z ANCA wymaga walidacji w przyszłych badaniach prospektywnych.¹³

Zapobieganie uszkodzeniom narządowym w GPA

Jeśli GPA zostanie zdiagnozowane przed wystąpieniem uszkodzenia nerek, pacjent może pomóc zapobiec rozwojowi nefropatii poprzez:¹⁴

Przyjmowanie leków zgodnie z zaleceniami lekarza
Regularne wizyty kontrolne
Wykonywanie wszystkich badań zalecanych przez lekarza
Informowanie lekarza o wszelkich nowych lub nasilających się objawach
Wprowadzenie zmian w stylu życia, takich jak przestrzeganie zdrowej diety, aktywność fizyczna, ograniczenie alkoholu lub rzucenie palenia

¹⁴

Optymalizacja leczenia w celu zmniejszenia ryzyka powikłań

Ze względu na zwiększoną podatność starszych pacjentów z zapaleniem naczyń związanym z ANCA na działania niepożądane terapii immunosupresyjnej, niezwykle ważne jest zachowanie delikatnej równowagi między kontrolą choroby a zapobieganiem poważnym powikłaniom infekcyjnym w tej grupie pacjentów.¹⁵

Szybkie zmniejszanie dawki glikokortykosteroidów powinno być starannie rozważone w celu zrównoważenia ryzyka zakażenia i progresji choroby w populacji wysokiego ryzyka. Stosowanie mieszanki antybiotyków, w tym TMP-SMZ, może zapobiegać poważnym zakażeniom u pacjentów leczonych rytuksymabem z powodu GPA.¹⁵

Należy pamiętać, że bez leczenia GPA rokowanie jest fatalne, z przewidywanym zgonem w ciągu sześciu miesięcy. Nawet przy zastosowaniu leczenia rokowanie pozostaje niepewne ze względu na wysoki wskaźnik nawrotów (30-60%). Główne przyczyny zgonu to powikłania chirurgiczne (44% pacjentów) i przewlekła niewydolność nerek (50% pacjentów).²

Podsumowanie działań profilaktycznych w GPA

Chociaż nie istnieją skuteczne metody zapobiegania rozwojowi granulomatozy z wieloogniskowym zapaleniem naczyń, kluczowe znaczenie ma wdrożenie odpowiednich strategii profilaktycznych mających na celu:⁸⁹⁷¹⁰

Zapobieganie zakażeniom oportunistycznym, szczególnie zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jirovecii
Zmniejszenie ryzyka nawrotów choroby po osiągnięciu remisji
Zapobieganie dalszym uszkodzeniom narządowym, szczególnie nerek
Zrównoważenie ryzyka związanego z leczeniem immunosupresyjnym

⁸⁹⁷¹⁰

Trimetoprim-sulfametoksazol odgrywa kluczową rolę w profilaktyce u pacjentów z GPA, wykazując korzyści wykraczające poza zapobieganie PJP, w tym zmniejszenie ogólnego ryzyka ciężkich zakażeń i potencjalne zmniejszenie częstości nawrotów choroby. Potrzebne są dalsze badania w celu określenia optymalnego czasu trwania profilaktyki TMP-SMZ oraz jej stosowania u różnych grup pacjentów.⁶⁷¹⁰

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Granulomatosis with Polyangiitis (GPA, formerly Wegener Granulomatosis) Treatment & Management: Approach Considerations, Remission Induction, Remission Maintenance
https://emedicine.medscape.com/article/332622-treatment
No known deterrents prevent the development of GPA. […] Prophylaxis against Pneumocystis jiroveci pneumonia should be instituted while patients are taking cyclophosphamide and corticosteroids (particularly high-dose corticosteroids). Typically, trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMZ) at 160/800 mg 3 times weekly is used. […] Pneumocystis prophylaxis has also been recommended during rituximab treatment and for at least 6 months following the last rituximab infusion. […] The addition of TMP-SMZ (800/160 mg twice daily) to standard maintenance therapy may reduce the rate of relapse in GPA.
#2 Granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s granulomatosis) with gastrointestinal involvement: A case report | Revista de GastroenterologÃa de MÃ©xico
https://www.revistagastroenterologiamexico.org/en-granulomatosis-with-polyangiitis-wegeners-granulomatosis–articulo-S2255534X22000627
Granulomatosis with polyangiitis (GPA), formerly known as Wegeners granulomatosis, is a necrotizing vasculitis that affects the small vessels, with systemic granulomatous inflammation predominantly in the upper respiratory tract, lungs, and kidneys. […] GI involvement is rare and tends to occur after the diagnosis of GPA. When it presents simultaneously, it is associated with greater kidney involvement and mortality. […] Conservative management with fasting, fluid therapy, nutrition, systemic antibiotic therapy, and systemic glucocorticoids in combination with immunosuppressants, such as cyclophosphamide or rituximab, enable resolution in weeks, in the majority of patients. […] In cases of intestinal perforation or severe bleeding, surgical management is required. […] Without treatment, the prognosis is fatal outcome at six months. With treatment, the prognosis is reserved, due to the high relapse rate (30-60%). […] The main causes of death are surgical complications in 44% of patients and chronic kidney failure in 50%. […] It is important to emphasize the relation between GPA and GI bleeding, to make the diagnosis and provide opportune treatment.
#3 Granulomatosis with polyangiitis Guide: Causes, Symptoms and Treatment Options
https://www.drugs.com/health-guide/granulomatosis-with-polyangiitis.html
There is no known way to prevent granulomatosis with polyangiitis.
#4 Granulomatosis with Polyangiitis – UF Health
https://ufhealth.org/conditions-and-treatments/granulomatosis-with-polyangiitis
There is no known prevention.
#5 Granulomatosis with Polyangiitis – UF Health
https://ufhealth.org/conditions-and-treatments/granulomatosis-with-polyangiitis
There is no known prevention.
#6 Trimethoprim Sulfamethoxazole Prophylaxis & Infections in Patients with GPA – The Rheumatologist
https://www.the-rheumatologist.org/article/effect-of-trimethoprim-sulfamethoxazole-prophylaxis-on-infections/
Infections during treatment of anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) associated vasculitis (AAV) lead to excess mortality. Trimethoprim sulfamethoxazole, recommended for pneumocystis jirovecii pneumonia prophylaxis, has broad antimicrobial activity. Mendel et al. assessed associations between TMP-SMX prophylaxis and subsequent infections within a U.S, population sample of patients with granulomatosis with polyangiitis (GPA) treated with rituximab. […] In multivariable analyses, TMP-SMX was negatively associated with serious infections, considering baseline (adjusted HR 0.5; 95% CI 0.30.8) and time-varying TMP-SMX exposure (aHR 0.5; 95% CI 0.30.9). Prophylaxis was also negatively associated with outpatient infections (aHR 0.7; 95% CI 0.50.9). Thirteen pneumocystis jirovecii pneumonia infections occurred, all in subjects who were not exposed to TMP-SMX. TMP-SMX was not associated with reduced HZ (aHR; 1.6, 95% CI 0.63.2). Rates for adverse events potentially attributable to TMP-SMX per 100 person-years were 29.6 (95% CI, 2239) during periods of TMP-SMX exposure and 13.4 (95% CI, 1116) during periods without TMP-SMX exposure.
#7 Trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis during treatment of granulomatosis with polyangiitis with rituximab in the United States of America: a retrospective cohort study | Arthritis Research & Therapy | Full Text
https://arthritis-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13075-023-03114-7
Antibiotic prophylaxis is recommended during ANCA-associated vasculitis (AAV) induction. […] Low-dose trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) prophylaxis is recommended during AAV induction to prevent Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP). […] Furthermore, an early randomized controlled trial and recent observational studies found an association between TMP-SMX use and reduced overall (all-cause) serious infections in AAV. […] The American College of Rheumatology and the Canadian Vasculitis Research Network recommended TMP-SMX prophylaxis (or alternatives, in the case of allergy/intolerance) during RTX induction and for at least 6 months following the last RTX dose. […] The British Society of Rheumatology suggests continuing prophylaxis during RTX maintenance therapy, especially in high-risk patients, such as those with structural lung disease, prolonged glucocorticoid use, and increased age. […] TMP-SMX was dispensed to a minority of RTX-treated GPA patients, more often to those on glucocorticoids and with recent hospitalization. […] Further research is needed to determine the optimal use and duration of TMP-SMX prophylaxis following RTX in AAV.
#8 Granulomatosis with Polyangiitis (GPA, formerly Wegener Granulomatosis) Treatment & Management: Approach Considerations, Remission Induction, Remission Maintenance
https://emedicine.medscape.com/article/332622-treatment
No known deterrents prevent the development of GPA. […] Prophylaxis against Pneumocystis jiroveci pneumonia should be instituted while patients are taking cyclophosphamide and corticosteroids (particularly high-dose corticosteroids). Typically, trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMZ) at 160/800 mg 3 times weekly is used. […] Pneumocystis prophylaxis has also been recommended during rituximab treatment and for at least 6 months following the last rituximab infusion. […] The addition of TMP-SMZ (800/160 mg twice daily) to standard maintenance therapy may reduce the rate of relapse in GPA.
#9 Granulomatosis with Polyangiitis (GPA, formerly Wegener Granulomatosis) Medication: Corticosteroids, Antineoplastics, Alkylating, Immunosuppressants, Antineoplastics, Monoclonal Antibody, Antibiotics
https://emedicine.medscape.com/article/332622-medication
Prophylaxis against Pneumocystis jiroveci pneumonia should be instituted while patients are taking cyclophosphamide or rituximab and corticosteroids (particularly high-dose corticosteroids) and for at least 6 months following these medications. Typically, trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMZ) at 160/800 mg 3 times weekly is used. If the patient has a sulfa allergy, dapsone 100 mg daily can be substituted. […] Additionally, in adults, TMP-SMZ has been shown to prevent relapses of GPA in remission. This action of TMP-SMZ may be due to anti-inflammatory action or decrease in infections, particularly respiratory tract infections. […] Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMZ) is recommended for prophylaxis against P. jiroveci pneumonia, typically as a daily dose, with single-strength dosing, or a dose of 3 times weekly with double-strength dosing. It is continued for as long as the patient is on immunosuppressive therapy. Data show that TMP-SMZ may be beneficial in decreasing relapses during maintenance therapy of GPA.
#10 Effect of Trimethoprim Sulfamethoxazole Prophylaxis on Infections During Treatment of Granulomatosis with Polyangiitis with Rituximab: A Population-Based Study – ACR Meeting Abstracts
https://acrabstracts.org/abstract/effect-of-trimethoprim-sulfamethoxazole-prophylaxis-on-infections-during-treatment-of-granulomatosis-with-polyangiitis-with-rituximab-a-population-based-study/
Effect of Trimethoprim Sulfamethoxazole Prophylaxis on Infections During Treatment of Granulomatosis with Polyangiitis with Rituximab: A Population-Based Study […] Background/Purpose: Infections during treatment of ANCA-associated vasculitis (AAV) lead to excess mortality. Trimethoprim sulfamethoxazole (TMP-SMX), recommended for pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) prophylaxis, has broad antimicrobial activity. We assessed associations between TMP-SMX prophylaxis and subsequent infections within a United States population sample of granulomatosis with polyangiitis (GPA) treated with rituximab (RTX). […] Results: […] TMP-SMX was negatively associated with serious infections, considering baseline (adjusted HR 0.5; 95% CI 0.3-0.8) and time-varying TMP-SMX exposure (aHR 0.5; 95% CI 0.3-0.9). Prophylaxis was also negatively associated with outpatient infections (aHR 0.7; 95% CI 0.5-0.9). […] TMP-SMX prophylaxis was associated with subsequent reduced serious and overall infections in RTX-treated GPA. Further study is needed to determine how to balance potential benefits and harms from prophylaxis in individual patients, and determine optimal prophylaxis duration.
#11 Granulomatosis with polyangiitis – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Granulomatosis_with_polyangiitis
GPA treatment depends on the severity of the disease. […] The standard treatment for severe GPA is to induce remission with immunosuppressants such as rituximab or cyclophosphamide in combination with high-dose corticosteroids. […] Prophylaxis against this pathogen is recommended. […] After a person with GPA has successfully undergone induction and gone into remission, the treatment goal then shifts to maintenance of remission and preventing subsequent GPA flares. […] Trimethoprim/sulfamethoxazole has been proposed to help prevent relapse, though a 2015 Cochrane review did not confirm fewer relapses with trimethoprim/sulfamethoxazole treatment.
#12 Granulomatosis with Polyangiitis | Health
https://patient.info/allergies-blood-immune/granulomatosis-with-polyangiitis-wegeners-granulomatosis-leaflet
If tests show that important parts of your body (organs) such as your kidneys and lungs have not been affected and you feel reasonably well, you are likely to be offered a medicine called methotrexate. This is effective in preventing you from having attacks in the future. […] Once your symptoms have settled, your doctor may suggest changing the cyclophosphamide to a less powerful medicine such as methotrexate or azathioprine. […] If you have no further attacks for a year you can probably stop the steroids. If you remain well six months later, the methotrexate or azathioprine can also be stopped.
#13 Score to assess the probability of relapse in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis | RMD Open
https://rmdopen.bmj.com/content/9/1/e002953
This study provides a simple score, entitled FRS, which can be calculated at the time of diagnosis of GPA or MPA to predict the risk of relapse during follow-up and which may ultimately allow clinicians to tailor the duration of maintenance therapy for these vasculitides. […] The FRS is composed of three variables and ranges from 0 to 3 points: positivity of PR3-ANCA, GFR 30mL/min/1.73m and age 75 years (1 point each). The higher the FRS, the greater the risk of relapse. […] Thus, we can consider that the risk is very low for a FRS of 0, moderate for a FRS of 1 and high for a FRS of 2 or 3. […] The value of the FRS for tailoring maintenance treatment for AAVs deserves to be validated in future prospective trials, with the aim of providing patients with appropriate personalised management.
#14 Granulomatosis with polyangiitis (GPA)
https://www.kidneyfund.org/all-about-kidneys/other-kidney-diseases/granulomatosis-polyangiitis-gpa
You cannot prevent GPA. If you have GPA, talk with your doctor about how to manage your symptoms and prevent further damage to your kidneys from occurring. […] If you and your doctor find your GPA before it damages your kidneys, you can help prevent kidney damage: […] Take your medicines as your doctor tells you […] Go to your doctor visits […] Get any tests your doctor recommends […] Talk to your doctor about any new or worsening symptoms […] Incorporate lifestyle changes like following a healthy eating plan, being active, limiting alcohol, or quitting smoking or using tobacco.
#15 Older age, higher steroid dose raise risk of death due to infection in AAVEnvelope icon
https://ancavasculitisnews.com/news/older-age-higher-steroid-dose-raise-risk-death-infection-aav/
Antibiotic mix may prevent serious infections with rituximab for GPA. […] Given the heightened susceptibility of older AAV patients to the adverse effects of immunosuppressive therapy, it is of paramount importance to tread a delicate balance between disease control and the prevention of serious infectious complications in this patient population. […] Therefore, rapid glucocorticoids tapering should be carefully re-evaluated to balance the risk between infection and disease progression in this high-risk population.