Feochromocytoma – Patofizjologia i mechanizm

Feochromocytoma
Patofizjologia i mechanizm

Feochromocytoma to rzadki nowotwór chromafinowy rdzenia nadnerczy, charakteryzujący się nadmiernym wydzielaniem katecholamin (adrenaliny, noradrenaliny, dopaminy) z zaburzoną syntezą enzymatyczną, w tym hydroksylazy tyrozynowej i dekarboksylazy DOPA. Guzy te wykazują różne wzorce uwalniania katecholamin (napadowe, ciągłe, mieszane), co prowadzi do objawów takich jak nadciśnienie tętnicze i tachyarytmie. Feochromocytoma cechuje się wysoką dziedzicznością (~40%), z mutacjami w genach RET, VHL, NF1, SDHx, TMEM127 i MAX, które dzielą się na klastry pseudohipoksji, sygnalizacji kinazy i Wnt. Mutacje SDH powodują akumulację bursztynianu, aktywację szlaków hipoksji i efekt Warburga, co sprzyja tumorogenezie. Ponadto, feochromocytoma jest powiązana z zaburzeniami metabolizmu glukozy, wynikającymi z hamowania wydzielania insuliny przez receptory α2-adrenergiczne oraz zwiększoną insulinoopornością poprzez stymulację glukoneogenezy, lipolizy i zmiany w wychwycie glukozy.

Feochromocytoma – Patogeneza

Feochromocytoma (pheochromocytoma) to rzadki nowotwór wywodzący się z komórek chromafinowych rdzenia nadnerczy, charakteryzujący się nadmiernym wydzielaniem katecholamin – adrenaliny (epinefryny), noradrenaliny (norepinefryny) i czasami dopaminy. Guzy te stanowią poważne zagrożenie dla życia pacjenta ze względu na niekontrolowane wydzielanie hormonów oraz potencjał przerzutowy.¹²

Biosynteza katecholamin

Kluczową rolę w patogenezie feochromocytoma odgrywa zaburzona synteza katecholamin. Proces ten rozpoczyna się od przekształcenia tyrozyny do dihydroksyfenyloalaniny (DOPA) przez hydroksylazę tyrozynową, która jest enzymem limitującym szybkość reakcji. Następnie DOPA jest przekształcana do dopaminy przez dekarboksylazę DOPA. Dopamina jest dalej przekształcana do noradrenaliny przy udziale β-hydroksylazy dopaminy, a noradrenalina może być następnie metylowana do adrenaliny przez fenyloetanolamino-N-metylotransferazę.¹³

W feochromocytoma aktywność enzymów uczestniczących w syntezie katecholamin, w tym hydroksylazy tyrozynowej, dekarboksylazy L-aromatycznych aminokwasów oraz β-hydroksylazy dopaminy, jest znacznie wyższa niż w prawidłowym rdzeniu nadnerczy, co może przyczyniać się do nadmiernej produkcji katecholamin.³

Wzorce wydzielania katecholamin

Feochromocytoma uwalnia katecholaminy według różnych wzorców, które można sklasyfikować jako napadowe, ciągłe lub mieszane. Noradrenalina jest zwykle uwalniana w sposób ciągły, co prowadzi do utrzymującego się nadciśnienia, podczas gdy adrenalina jest uwalniana w sposób napadowy, co może powodować tachyarytmie.⁴⁵

W przeciwieństwie do prawidłowego rdzenia nadnerczy, feochromocytoma nie jest unerwione i uwalnianie katecholamin nie jest wywoływane przez stymulację nerwową. Wyzwalacz uwalniania katecholamin nie jest jasny, ale postulowane są różne mechanizmy, w tym bezpośredni ucisk, leki i zmiany w przepływie krwi przez guz.⁵⁶

Względne poziomy katecholamin również różnią się w feochromocytoma. Większość guzów wydziela głównie noradrenalinę, podczas gdy wydzielina z prawidłowego rdzenia nadnerczy to około 85% adrenaliny.⁷

Efekty biologiczne katecholamin

Efekty biologiczne nadmiernego wydzielania katecholamin są dobrze znane i wynikają z ich działania na receptory adrenergiczne:⁵⁸

Stymulacja receptorów α-adrenergicznych powoduje podwyższone ciśnienie krwi, zwiększoną kurczliwość serca, glikogenolizę, glukoneogenezę i relaksację jelit
Stymulacja receptorów β-adrenergicznych prowadzi do zwiększenia częstości akcji serca i kurczliwości
Receptory α-1 adrenergiczne po aktywacji powodują otwarcie kanałów wapniowych
Receptory α-2 adrenergiczne działają na błonie presynaptycznej, aby negatywnie regulować uwalnianie katecholamin, a także postsynaptycznie
Receptory β-adrenergiczne stymulują uwalnianie cAMP w dotkniętych komórkach

⁹

Serce zawiera receptory β-1 adrenergiczne, których stymulacja aktywuje cyklazę adenylanową za pośrednictwem sprzężonego z białkiem G receptora trifosforanu guaniny. Ta aktywacja przekształca adenozynotrifosforan (ATP) w cykliczny adenozynomonofosforan (cAMP).⁴

Receptory α-2 adrenergiczne znajdują się w obwodowych naczyniach krwionośnych i mogą wywoływać rozszerzenie naczyń po aktywacji przez adrenalinę i noradrenalinę. Natomiast receptory α-adrenergiczne zlokalizowane w komórkach mięśni gładkich naczyń mogą powodować nadciśnienie poprzez zwężenie naczyń po aktywacji przez noradrenalinę i adrenalinę.⁴

Podłoże genetyczne i molekularne feochromocytoma

Feochromocytoma charakteryzuje się najwyższym stopniem dziedziczności (około 40%) spośród wszystkich ludzkich nowotworów, co czyni go istotnym modelem do identyfikacji mutacji inicjujących w nowotworach. Chociaż większość przypadków feochromocytoma jest sporadyczna, badania molekularne wykazały, że znaczna liczba pacjentów z pozornie sporadycznym feochromocytoma ma w rzeczywistości genetyczną predyspozycję do rozwoju tych guzów.¹⁰¹¹

Geny związane z feochromocytoma

Zidentyfikowano co najmniej 12 genów, które odgrywają rolę w patogenezie feochromocytoma. Najważniejsze z nich to:¹¹²

RET proto-onkogen
VHL (gen supresorowy guza von Hippel-Lindau)
NF1 (gen supresorowy guza dla neurofibromatozy typu 1)
Geny kodujące podjednostki kompleksu dehydrogenazy bursztynianowej (SDH): SDHB, SDHC, SDHD
SDHA oraz gen kodujący enzym odpowiedzialny za flawinację SDHA (SDHAF2 lub hSDH5)
Niedawno opisane geny supresorowe TMEM127 i MAX
Dodatkowe geny, takie jak KIF1B i PHD2

¹¹

Według badań przedstawionych przez Fishbein i współpracowników, geny zaangażowane w patogenezę feochromocytoma można podzielić na trzy klastry, w zależności od ich mechanizmu działania:¹²¹³

Klaster pseudohipoksji – zawiera geny związane z pseudohipoksją i zmniejszoną odpowiedzią oksydacyjną, w tym SDHx, VHL, DLST, SLC25A11, MDH2, PHD1
Klaster sygnalizacji kinazy – zawiera geny związane z nieprawidłową aktywacją szlaków sygnalizacyjnych kinazy, w tym PNMT, HRAS
Klaster sygnalizacji Wnt – zawiera geny związane z sygnalizacją Wnt i Hedgehog, w tym WNT4, DVL3, MAML3 i CHGA

¹²

Pseudohipoksja w patogenezie feochromocytoma

Badanie profili ekspresji genów ujawniło istnienie dwóch głównych sygnatur transkrypcyjnych związanych z rozwojem feochromocytoma:¹⁴¹⁰

Klaster pseudohipoksyjny (mutacje VHL i SDH) – charakteryzuje się aktywacją szlaków związanych z hipoksją
Klaster bogaty w sygnalizację receptorów kinazy (mutacje RET, NF1, TMEM127 i MAX) – charakteryzuje się aktywacją szlaków sygnałowych kinazy

Pseudohipoksja odgrywa kluczową rolę w tumorogenezie feochromocytoma. Mutacje w genach osi VHL/HIF (ang. hypoxia-induced factor), w tym PHD, VHL, HIF-2A (EPAS1) i SDHx, są powszechne w feochromocytoma.¹⁵

Mechanizm działania pseudohipoksji polega na zaburzeniu funkcji białka VHL, które normalnie odpowiada za degradację czynników indukowanych hipoksją (HIF). Bez degradacji, czynniki HIF mogą być transportowane do jądra komórkowego i inicjować transkrypcję wielu genów docelowych, które mogą promować proliferację komórek, angiogenezę, erytropoezę i metabolizm beztlenowy.¹⁶

Rola dehydrogenazy bursztynianowej (SDH)

Mutacje w kompleksie dehydrogenazy bursztynianowej (SDH) i genach jego podjednostek (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD i SDHAF2) mogą prowadzić do rozwoju feochromocytoma. SDH katalizuje utlenianie bursztynianu do fumaranu w cyklu Krebsa i funkcjonuje jako kompleks II mitochondrialny, przekazując wyekstrahowane elektrony do ubichinonu w łańcuchu transportu elektronów.¹⁷¹⁶

Utrata aktywności SDH prowadzi do zwiększenia stężenia bursztynianu i reaktywnych form tlenu (ROS). Bursztynian i ROS są uważane za cząsteczki sygnałowe, które ostatecznie wywołują tworzenie guzów w wyniku mutacji SDH. Bursztynian gromadzi się w komórce, ponieważ zmutowany enzym SDH nie może przekształcić bursztynianu w fumaran.¹⁷¹⁸

W konsekwencji, szlaki hipoksji są aktywowane w normalnych warunkach tlenowych, co prowadzi do nieprawidłowego wzrostu komórek i powstawania guzów. Mutacje w genach SDH prowadzą do przesunięcia z fosforylacji oksydacyjnej do glikolizy tlenowej w cytoplazmie (zwanej również glikolizą beztlenową, jeśli hipoksja jest główną przyczyną takiego przesunięcia). To zjawisko, zwane również efektem Warburga, jest dobrze udokumentowane przez pozytywny wynik badania pozytonowej tomografii emisyjnej z użyciem fluorodeoksyglukozy [18F].¹⁹¹⁸

Zaburzenia metabolizmu glukozy w feochromocytoma

Feochromocytoma jest dobrze znane z powodu powiązania z nietolerancją glukozy. Najważniejsze mechanizmy dotyczące zaburzeń homeostazy glukozy w feochromocytoma to:²⁰

Upośledzone wydzielanie insuliny – wynika z hamującego wpływu katecholamin, głównie poprzez receptory adrenergiczne α2 komórek β w wyspach trzustkowych. Wśród różnych podtypów receptorów α2, receptory α2A hamują wydzielanie insuliny w komórkach β trzustki.
Zwiększona insulinooporność – związana z wieloma mechanizmami:
- Stymulacja glukoneogenezy i glikogenolizy w wątrobie, głównie z powodu nadmiaru glukagonu. Stymulacja receptorów α1 i β2 na komórkach α trzustki powoduje wzrost wydzielania glukagonu.
- W adipocytach stymulacja receptorów β3 i α1 zwiększa lipolizę, a w konsekwencji poziom wolnych kwasów tłuszczowych.
- W mięśniach szkieletowych stymulacja receptorów β2 i α1 może stymulować wychwyt glukozy w miocytach.

²⁰²¹

Badania wykazały, że guzy chromafinowe mogą upośledzać odpowiedź wydzielniczą insuliny, szczególnie w pierwszej fazie wydzielania. Wydzielanie insuliny, oceniane zarówno przez test klamry hiperglikemicznej, jak i doustny test tolerancji glukozy (OGTT), znacznie poprawiło się po zabiegu chirurgicznym.²¹

Dodatkowo, badania sugerują, że upośledzone wydzielanie insuliny może być związane z zaburzonym wydzielaniem glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1), ze wzrostem poziomów glukagonu, prawdopodobnie z powodu braku hamowania produkcji glukagonu przez GLP-1.²²

Mechanizmy transformacji nowotworowej w feochromocytoma

Modele rozwoju guza

Od czasu odkrycia pierwszych mutacji w rodzinnych feochromocytoma w latach 2000-2001, opracowano alternatywne modele rozwoju guzów, wykorzystując różne obserwacje i modele eksperymentalne badające konsekwencje genetycznej utraty SDH. Modele te można ogólnie sklasyfikować jako:¹⁷

Konstytutywny napęd hipoksyjny – stymulacja szlaków hipoksji prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek
Zahamowanie rozwojowego eliminowania neuronów – zaburzenia w procesie programowanej śmierci komórkowej
Hipermetylacja histonów/genomu – zmiany epigenetyczne wpływające na ekspresję genów

¹⁷

Rola metylacji DNA i modyfikacji epigenetycznych

Mutacje genów metabolizmu odkryły promujące wzrost komórek efekty metabolitów pośrednich (bursztynian) poprzez modyfikacje epigenetyczne (metylacja histonów i DNA) oraz aktywację odpowiedzi hipoksyjnej. Feochromocytoma z mutacjami SDH wykazuje silną ekspresję genów indukowanych hipoksją oraz hipermetylację genomową i histonową.¹⁰

Ta metylacja wpływa na ekspresję genów, co może prowadzić do aktywacji onkogenów lub inaktywacji genów supresorowych nowotworów, przyczyniając się do rozwoju guza.²³

Rzęski pierwotne w patogenezie feochromocytoma

Badania sugerują, że dysfunkcja rzęsek pierwotnych jest cechą feochromocytoma. Rzęski pierwotne to organelle oparte na mikrotubulach, które wystają z komórek, funkcjonując w transdukcji sygnałów zewnątrzkomórkowych.²⁴

Jedną z funkcji białka VHL jest tworzenie i utrzymywanie rzęsek pierwotnych. W feochromocytoma zaobserwowano, że występowanie i długość rzęsek pierwotnych są znacznie zmniejszone w porównaniu z normalną sąsiadującą tkanką. Ta identyfikacja rzęsek pierwotnych jako nowego czynnika przyczyniającego się do patogenezy feochromocytoma stanowi potencjalny cel dla przyszłych interwencji terapeutycznych.²⁴²⁵

Stres oksydacyjny w patogenezie feochromocytoma

Stres oksydacyjny wynika ze znacznej nierównowagi między poziomami prooksydantów, generowanych podczas fosforylacji oksydacyjnej, a antyoksydantami. Stopniowe gromadzenie się prooksydantów z powodu metabolicznego stresu oksydacyjnego prowadzi do aktywacji proto-onkogenów, inaktywacji genów supresorowych nowotworów, uszkodzenia DNA i niestabilności genomowej.²³

Ponieważ mitochondria służą jako główne źródło prooksydantów, każde uszkodzenie mitochondriów prowadzi do ciężkiego stresu oksydacyjnego, którego głównym skutkiem jest rozwój guza. W przypadku patogenezy nowotworów, feochromocytoma reprezentuje guzy, w których defekt fosforylacji oksydacyjnej spowodowany mutacją dehydrogenazy bursztynianowej jest przyczyną, a nie konsekwencją rozwoju guza.²³

Fenotypy biochemiczne feochromocytoma

Feochromocytoma i przyzwojaki są nowotworami neuroendokrynnymi, które ogólnie produkują i wydzielają katecholaminy i ich metabolity, które można podzielić na trzy główne fenotypy, określone przez podstawowe szlaki molekularne guza:²⁶

Fenotyp noradrenergiczny – charakteryzuje się sygnaturą (pseudo)hipoksyjną spowodowaną mutacjami VHL, SDHx, FH, MDH i EPAS1
Fenotyp adrenergiczny – charakteryzuje się aktywacją szlaków sygnalizacyjnych kinazy spowodowaną mutacjami RET, NF1, TMEM127 i MAX
Fenotyp dopaminergiczny – zwykle obserwowany u pacjentów z chorobą przerzutową spowodowaną mutacjami SDHB i SDHD

²⁶

W dziedzicznych formach feochromocytoma profile wydzielnicze różnią się w zależności od podstawowego zespołu. Eisenhofer i współpracownicy stwierdzili, że feochromocytoma związane z VHL zwykle produkują tylko noradrenalinę, podczas gdy te związane z MEN 2 i NF1 zwykle produkują zarówno adrenalinę, jak i noradrenalinę. Guzy u pacjentów z mutacjami linii zarodkowej genów podjednostek dehydrogenazy bursztynianowej (SDHB i SDHD), które powodują rodzinne przyzwojaki, głównie produkują dopaminę.²⁷

Metabolizm katecholamin

U pacjentów z feochromocytoma ponad 94% podwyższonych stężeń metanefryn w osoczu jest spowodowanych metabolizmem katecholamin poprzez COMT (katechol-O-metylotransferazę). Metabolizm ten zachodzi w komórkach guza feochromocytoma, a nie w krążeniu krwi przez pozanadnerczowy COMT.²⁸

Wydzielanie katecholamin i towarzyszące temu nadciśnienie są uzależnione od wielu czynników, takich jak czynniki wyzwalające, lokalizacja guza, tło genetyczne i inne. Feochromocytoma wykazuje wyraźne profile ekspresji genów w zespole MEN2 i zespole VHL, które zwykle są spowodowane odpowiednio mutacją genów RET i VHL.²⁸

Implikacje kliniczne patogenezy feochromocytoma

Znaczenie genetyki w diagnostyce i leczeniu

Określenie statusu genetycznego pacjenta z feochromocytoma jest kluczowe, ponieważ każdy gen jest dziedziczony według innego wzorca, związany z określonymi cechami choroby i może lepiej reagować na określone opcje leczenia.²⁹

Najnowsza literatura opisuje kilka czynników, które przewidują przyspieszoną progresję choroby i wyższe wskaźniki śmiertelności, w tym pacjentów, którzy rezygnują z chirurgicznej resekcji guza pierwotnego, większe guzy w pierwszej prezentacji, starszy wiek w momencie początkowej diagnozy oraz skrócony czas od guza pierwotnego do obecności przerzutów.²⁹

Warto zauważyć, że mutacja w genie SDHB może być związana ze złośliwością i złym rokowaniem. Badania genetyczne są przydatne do identyfikacji nosicieli patogennych mutacji feochromocytoma i przyzwojaków.³⁰

Farmakologiczne implikacje patogenezy

Zrozumienie mechanizmów patogenezy feochromocytoma ma kluczowe znaczenie dla opracowania skutecznych strategii leczenia:

Metyrozyna – specyficznie hamuje hydroksylazę tyrozynową, która katalizuje konwersję tyrozyny do DOPA, pierwszy i ograniczający szybkość etap w szlaku syntezy katecholamin
Blokery kanału wapniowego – powszechnie stosowane u pacjentów z nadciśnieniem, utrzymują ciśnienie krwi poprzez zmniejszenie nacisku naczyń obwodowych
Siarczan magnezu – stosowany głównie w przypadku nadciśnienia okołooperacyjnego lub znieczulenia. Mechanizm działania siarczanu magnezu obniżającego ciśnienie to głównie:
1. relaksacja mięśni gładkich naczyń i rozszerzenie ściany naczyń
2. hamowanie rdzenia nadnerczy i zakończeń nerwów adrenergicznych, aby wydzielać katecholaminy
3. bezpośrednie hamowanie receptorów katecholamin

²⁸³¹

Badanie z 1997 roku wykazało, że metyrozyna w połączeniu z fenoksybenzaminą lub prazosyną znacznie zmniejszyła stosowanie śródoperacyjnych leków wazopresyjnych i fentolaminy w porównaniu z samą blokadą alfa. Badanie z 2015 roku z ośrodka, który głównie stosował fenoksybenzaminę w połączeniu z metrozyną do leczenia przedoperacyjnego, wykazało, że gdy fenoksybenzamina była stosowana bez metyrozyny, powikłania sercowo-naczyniowe (takie jak arytmie) wzrosły o 16%, a śródoperacyjna zmienność hemodynamiczna (częstość akcji serca i skurczowe ciśnienie krwi) była znacznie większa.³²

Kryzys feochromocytoma indukowany kortykosteroidami

Kryzys feochromocytoma (PC) był zgłaszany po podaniu kortykosteroidów systemowych pacjentom z feochromocytoma. Chociaż dokładny mechanizm kryzysu feochromocytoma indukowanego przez kortykosteroidy nie jest znany, zaproponowano kilka hipotez.³³

Kortykosteroidy mogą nasilać działanie katecholamin na naczynia obwodowe i serce, potencjalnie prowadząc do waskulopatii, martwicy tkanek i krwotoków. Zwiększona ekspresja receptorów kortykosteroidowych może pośredniczyć w wrażliwości guza feochromocytoma na kortykosteroidy i wyzwalać syntezę, produkcję i uwalnianie katecholamin.³³³⁴

Badanie wykazało gradację ekspresji białka receptora glikokortykoidowego (GR) między rdzeniem nadnerczy zdrowego dawcy (słaba), zdrową strefą siateczkową nadnerczy dawcy (wyrażona) a tkanką feochromocytoma z wywołanym steroidami kryzysem (silnie wyrażona). Zaproponowano, że w tym podtypie feochromocytoma zwiększona ekspresja GR może pośredniczyć w wrażliwości guza na glikokortykoid i wyzwalać syntezę, produkcję i uwalnianie katecholamin.³⁵

Związek z adiponektyną

Dane sugerują możliwy związek między zaburzonym metabolizmem glukozy związanym z feochromocytoma a adiponektyną, adipocytokiną o działaniu przeciwcukrzycowym, przeciwzapalnym i przeciwmiażdżycowym. Badanie przeprowadzone przez Elenkova i współpracowników miało na celu ocenę korelacji między poziomami adiponektyny a insulinoopornością u pacjentów z nadciśnieniem endokrynologicznym z powodu feochromocytoma.³⁶

Autorzy podkreślili, że poziomy adiponektyny były niższe u pacjentów z feochromocytoma i zwiększały się po chirurgicznym usunięciu guza. Istniała negatywna korelacja między stężeniami adiponektyny w surowicy a glukozą preprandialną, poziomami insuliny i HOMA jako markerem wrażliwości na insulinę. Te dane sugerują, że hipoadiponektynemia u pacjentów z feochromocytoma może być kolejnym czynnikiem patogennym nietolerancji glukozy.³⁶³⁷

Nowe kierunki badawcze w patogenezie feochromocytoma

Metabolizm aminokwasów

Najnowsze badania zidentyfikowały 292 geny o zróżnicowanej ekspresji, które są zaangażowane w metabolizm aminokwasów i szlaki immunologiczne w feochromocytoma. W szczególności DDC i SYT11 wykazały silny potencjał diagnostyczny i prognostyczny.³⁸

Ekologia metaboliczna guzów jest złożona, a metabolizm aminokwasów odgrywa ważną rolę w produkcji energii, syntezie nukleotydów, homeostazie redoks komórki i połączeniu między szlakami metabolicznymi. Na podstawie interakcji między metabolizmem aminokwasów a mikrośrodowiskiem immunologicznym guza, badanie mechanizmów patogenezy związanych z metabolizmem aminokwasów i genami związanymi z układem odpornościowym u pacjentów z feochromocytoma może mieć duże znaczenie dla rozwoju immunoterapii.³⁸³⁹

Linie komórkowe feochromocytoma

Rozwój linii komórkowych feochromocytoma, takich jak hPheo1, umożliwia lepsze zrozumienie mechanizmów molekularnych kontrolujących rozwój guza i produkcję hormonów. Linia hPheo1 została opracowana poprzez stabilne wprowadzenie hTERT do komórek guza feochromocytoma.⁴⁰⁴¹

Wszystkie geny związane z syntezą katecholamin są silnie wyrażone w tkance guza, ale większość z nich jest regulowana w dół w komórkach hPheo1 w związku z odróżnicowaniem lub regulacją w dół niektórych enzymów z powodu adaptacji do hodowli jednowarstwowej. Natomiast ekspresja COMT, która jest zaangażowana w rozkład katecholamin, jest 8-krotnie wyższa w komórkach hPheo1 w porównaniu z guzem pierwotnym, co stwierdzono w ekspresji RNA.⁴²

Zmiany molekularne w tych komórkach mogą dostarczyć wskazówek dotyczących szlaków, które są niezbędne do syntezy katecholamin i wyjaśnić, dlaczego niektóre z tych guzów pozostają biochemicznie ciche. Dalsze badania komórek hPheo1 zwiększą nasze zrozumienie podstawowych mechanizmów zaangażowanych w onkogenezę i progresję guza, co może ułatwić rozwój nowych celów leczenia dla feochromocytoma.⁴²

Terapie celowane oparte na patogenezie

Wiedza o patogenezie umożliwiła opracowanie nowych podejść terapeutycznych, takich jak stosowanie specyficznych antagonistów HIF-2 (PT2399) i aktywatorów hydroksylazy prolylowej (R59949 i KRH102053), które promują hydroksylację HIF, przywracając w ten sposób rozpoznanie i szybką degradację przez VHL.⁴³

Badania wykorzystujące magnetyczny rezonans obrazowy serca wykazały, że u pacjentów z feochromocytoma, którzy przeszli kuracyjny zabieg chirurgiczny, nadal występowały odkształcenia skurczowe i rozkurczowe, ogniskowe zwłóknienie i nieprawidłowości T1, z ostatnimi prawdopodobnie wskazującymi na obecność rozlanego zwłóknienia. Według badaczy wyniki badania sugerują, że chodzi o coś więcej niż tylko chorobę nadciśnieniową serca i że toksyczność katecholamin w feochromocytoma może być odpowiedzialna za długotrwałe zmiany w mięśniu sercowym.⁷

Szeroki zakres chemioterapeutyków w badaniach klinicznych daje nadzieję na przyszłość w terapii feochromocytoma. Wiedza oparta na patogenezie pozwoliła również na opracowanie nowych podejść terapeutycznych.⁴⁴

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Pheochromocytoma – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK589700/
Pheochromocytoma is a rare tumor originating from chromaffin cells in the adrenal medulla. Pheochromocytomas clinical manifestations stem from the overproduction of catecholaminesa group of hormones and neurotransmitters essential for maintaining homeostasis and regulating the body’s response to stress. […] The clinical manifestations of these tumors are primarily due to the excessive secretion of catecholamines. Tumors that arise from extra-adrenal chromaffin cells are known as paragangliomas, and both types are often studied together as neuroendocrine tumors due to their similar characteristics. […] Catecholamines are produced in chromaffin cells, beginning with the rate-limiting conversion of tyrosine to dihydroxyphenylalanine (DOPA) by tyrosine hydroxylase. DOPA is then converted into dopamine by the action of DOPA decarboxylase, which is further converted into norepinephrine by dopamine -hydroxylase. Finally, norepinephrine is methylated by phenylethanolamine-N-methyltransferase to produce epinephrine.
#2 Pheochromocytoma – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Pheochromocytoma
Pheochromocytoma is a rare tumor of the adrenal medulla composed of chromaffin cells and is part of the paraganglioma (PGL) family of tumors, being defined as an intra-adrenal PGL. These neuroendocrine tumors can be sympathetic, where they release catecholamines into the bloodstream which cause the most common symptoms, including hypertension (high blood pressure), tachycardia (fast heart rate), sweating, and headaches. […] Current estimates predict that upwards of 40% of all pheochromocytomas are related to an inherited germline susceptibility mutation. Of the remaining 60% of tumors, more than 30% are associated with a somatic mutation. […] Given the high association with genetic inheritance, the United States Endocrine Society recommends that all patients diagnosed with a pheochromocytoma undergo an evaluation with a genetic counselor to consider genetic testing.
#3 Metabolism and secretion mechanism of catecholamine syndrome and related treatment strategies – Liu – Journal of Xiangya Medicine
https://jxym.amegroups.org/article/view/6390/html
Catecholamine syndrome, also known as pheochromocytoma, is a kind of tumor that originate from adrenal or extra-adrenal chromaffin tissue, secreting a large amount of catecholamines. Some typical gene mutations such as VHL, RET and NF1 play roles in the development of pheochromocytoma. […] The etiology of sporadic pheochromocytoma has not been fully explained, but the familial pheochromocytoma is related to heredity. The occurrence of pheochromocytoma is usually along with the mutations of PHD2, VHL, SDHx, IDH, HIF2A, MDH2 and FH which are involved in the hypoxic pathway as well as RET, NF1, KIF1B, MAX and TMEM127 which are involved in the activating kinase signaling pathways. […] The activities of enzymes in catecholamine synthesis steps including tyrosine hydroxylase, L-aromatic amino acid decarboxylase and dopamine -hydroxylase are found higher in pheochromocytoma than that in normal adrenal medulla, which may be the cause of excessive catecholamine production in pheochromocytoma.
#4 Pheochromocytoma – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK589700/
Pheochromocytomas release catecholamines in different patterns, classified as paroxysmal, continuous, or mixed. Norepinephrine is typically released continuously, leading to persistent hypertension, while epinephrine is released in a paroxysmal manner, which can cause tachyarrhythmias. […] The heart contains -1 adrenoceptors, and their stimulation activates adenylate cyclase via the guanine triphosphate protein-coupled receptor. This activation converts adenosine triphosphate (ATP) to cyclic adenosine monophosphate (cAMP). […] -2 adrenoceptors are found in peripheral blood vessels and can induce vasodilation when activated by epinephrine and norepinephrine. In contrast, -adrenoceptors located in vascular smooth muscle cells can cause hypertension through vasoconstriction when activated by norepinephrine and epinephrine.
#5 Pheochromocytoma: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/124059-overview
The clinical manifestations of a pheochromocytoma result from excessive catecholamine secretion by the tumor. Secretion may occur either intermittently or continuously. Catecholamines typically secreted are norepinephrine and epinephrine; some tumors produce dopamine. […] The biologic effects of catecholamines are well known. Stimulation of alpha-adrenergic receptors results in elevated blood pressure, increased cardiac contractility, glycogenolysis, gluconeogenesis, and intestinal relaxation. Stimulation of beta-adrenergic receptors results in an increase in heart rate and contractility. […] Catecholamine secretion in pheochromocytomas is not regulated in the same manner as in healthy adrenal tissue. Unlike the healthy adrenal medulla, pheochromocytomas are not innervated, and catecholamine release is not precipitated by neural stimulation. The trigger for catecholamine release is unclear, but multiple mechanisms have been postulated, including direct pressure, medications, and changes in tumor blood flow.
#6 Pheochromocytoma pathophysiology – wikidoc
https://www.wikidoc.org/index.php/Pheochromocytoma_pathophysiology
It is understood that pheochromocytoma is mediated by excessive secretion of catecholamines and subsequent stimulation of adrenergic receptors. It arises from the chromaffin cells of the adrenal medulla and sympathetic ganglia. The pathophysiology of pheochromocytoma does not depend on the histological subtype. Malignant and benign pheochromocytomas share the same biochemical and histological features. […] The exact mechanism responsible for surge in catecholamine secretion remains unclear but it has been postulated that certain medications (such as opiates, metoclopramide or beta blockers) and changes in tumor blood flow and pressure could be responsible factors. […] Pheochromocytoma is a tumor which arises from the chromaffin cells of the adrenal medulla and sympathetic ganglia.
#7 Pheochromocytoma: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/124059-overview
Relative catecholamine levels also differ in pheochromocytomas. Most pheochromocytomas secrete norepinephrine predominantly, whereas secretions from the normal adrenal medulla are roughly 85% epinephrine. […] A retrospective study by Abou Azar et al found a direct correlation between the size of a pheochromocytoma and its biologic activity, reporting that tumors with a diameter of 2.3 cm or more result in levels of metanephrine and catecholamine that are three times the upper limit of normal. The investigators suggested that these findings may allow clinicians to adjust timing of operative intervention. […] In a study using cardiac magnetic resonance imaging, Ferreira et al found that patients with pheochromocytoma who underwent curative surgery nonetheless continued to demonstrate systolic and diastolic strain, focal fibrosis, and T1 abnormalities, with the last possibly indicating the presence of diffuse fibrosis. According to the investigators, the study’s results suggest more than just hypertensive heart disease at work and that catecholamine toxicity in pheochromocytoma may be responsible for long-lasting myocardial changes.
#8 Azthena logo with the word Azthena
https://www.news-medical.net/health/Causes-and-Symptoms-of-Pheochromocytoma.aspx
Pheochromocytomas are neural crest-derived tumors that produce catecholamines, such as epinephrine and norepinephrine, and arise mainly from the adrenal gland. […] All these functional chromaffin tumors can result in substantial morbidity and mortality due to catecholamine over-secretion. […] The catecholamines epinephrine and norepinephrine exert their action on – and -adrenoceptors that are found throughout the human body with various organ-specific distributions. […] Both catecholamines show overlapping but also distinctive activity on the different groups of those adrenoreceptors. […] Specifically, epinephrine has stronger activity on 2-adrenoceptors than norepinephrine, whereas norepinephrine is considered a more potent agonist of 1-adrenoceptors. […] Still, the propinquity of sites of epinephrine and norepinephrine release to aforementioned adrenoceptors and the ensuing concentrations at the effector sites are two key determinants of adrenoceptor-mediated clinical responses to these two aromatic amines (i.e. catecholamines).
#9
https://www.clinicsinsurgery.com/full-text/cis-v2-id1517.php
The goals of preoperative management are to reduce the possibility of a catecholamine surge and its effect on target organs upon anesthesia induction and tumor manipulation while ensuring stability in postoperative care. […] Tyrosine hydroxylase is the target of the drug metyrosine. […] E and NE activate three families of receptors. Alpha-1 adrenergic receptors operate postsynaptically to signal cells to open calcium ion channels. Alpha-2 adrenergic receptors operate on the presynaptic membrane to negatively regulate catecholamine release as well as post-synaptically. Together the alpha-adrenergic mediated reactions lead to vasoconstriction, bronchoconstriction, cardiac contractility, hepatic glucose production, decreased insulin release, and more. Beta-adrenergic receptors stimulate cAMP release in the affected cells as opposed to a calcium ion channel mediated system. This leads to cardio acceleration, increased myocardial strength, glycogenolysis, lipolysis, and increased glucagon release.
#10 Pheochromocytoma and paraganglioma pathogenesis: learning from genetic heterogeneity | Nature Reviews Cancer
https://www.nature.com/articles/nrc3648
Pheochromocytomas and paragangliomas carry the highest degree of heritability (around 40%) of all human tumours and thus represent relevant models for the identification of driver mutations in cancer. […] More than 12 genes, belonging to a wide range of functional classes are mutated in the germ line or, less frequently, in somatic pheochromocytomas and paragangliomas, but many tumours remain genetically undefined. […] Two main transcription signatures, associated with hypoxia-related signals (cluster 1) and increased kinase signalling (cluster 2), underlie the various driver mutations, revealing pathway interactions and enabling the discovery of novel predisposing genes. […] Mutations of metabolism genes uncovered the cell growth-promoting effects of metabolism intermediates (succinate) through epigenetic (histone and DNA methylation) modulation and activation of a hypoxic response. […] Mechanisms involved in the malignant transformation of pheochromocytomas and paragangliomas are not fully elucidated, and treatment options for these tumours are still limited.
#11 Genetics and molecular pathogenesis of pheochromocytoma and paraganglioma – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23061808/
Although most pheochromocytomas (PCCs) and paragangliomas (PGLs) are sporadic, molecular genetic medicine has revealed that a considerable number of patients with apparently sporadic PCC actually have a genetic predisposition to the development of these tumors. […] After decades of intensive research, several genes are now known to play an important role in the pathogenesis of PCC. […] At present, these are RET proto-oncogene, von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene (VHL), neurofibromatosis type 1 tumor suppressor gene (NF1), genes encoding the succinate dehydrogenase (SDH) complex subunits SDHB, SDHC, and SDHD, but also SDHA, the gene encoding the enzyme responsible for the flavination of SDHA (SDHAF2 or hSDH5), and the newly described TMEM127 and MAX tumor suppressor genes. […] In addition to these ten PCC susceptibility genes, two other genes, KIF1B and PHD2, have also been associated with PCC.
#12 Advances in the management of pheochromocytoma â a short review | Miciak | Biuletyn Polskiego Towarzystwa Onkologicznego Nowotwory
https://journals.viamedica.pl/biuletyn_pto/article/view/99872/77097
The aim of this paper is to review the methods of diagnosis and therapy of pheochromocytoma and the progress that has been made over the past decade of research. […] According to a paper by Fishbein et al., the genes involved in the pheochromocytoma pathogenesis can be divided into three clusters, depending on their mechanism of action: pseudohypoxia, kinase signaling and Wnt signaling. […] The first cluster associated with pseudohypoxia and reduced oxidative response includes: SDHx encoding succinate dehydrogenase complex, vHL responsible for coding von HippelLindau tumor suppressor, that is associated with pheochromocytoma, renal and pancreatic lesions, DLST encoding the E2 subunit of mitochondrial -ketoglutarate dehydrogenase, SLC25A11 determining the proper functioning of the malate-aspartate shuttle, MDH2 responsible for mitochondrial malate dehydrogenase that converts malate to oxaloacetate, PHD1 an unmutated gene activates HIF-1 and HIF-2.
#13 Advances in the management of pheochromocytoma â a short review | Miciak | Nowotwory. Journal of Oncology
https://journals.viamedica.pl/nowotwory_journal_of_oncology/article/view/96815
Pheochromocytoma is a rare neuroendocrine neoplasm. It is characterized by overproduction of catecholamines, which causes clinical symptoms associated with elevated blood pressure values, and can even lead to life-threatening complications. […] Currently, about 30-40% of all pheochromocytoma cases are considered to be hereditary. […] Due to its characteristics, a pheochromocytoma usually releases enormous amounts of catecholamines, metanephrines or methoxytramine that cause typical sympathetic nervous system manifestations. […] The aim of this paper is to review the methods of diagnosis and therapy of pheochromocytoma and the progress that has been made over the past decade of research. […] According to a paper by Fishbein et al., the genes involved in the pheochromocytoma pathogenesis can be divided into three clusters, depending on their mechanism of action: pseudohypoxia, kinase signaling and Wnt signaling.
#14 Genetics and molecular pathogenesis of pheochromocytoma and paraganglioma – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23061808/
Studying the pathogenesis and the molecular correlation of these mutations has revealed the existence of two main transcription signatures: a pseudohypoxic cluster (VHL and SDH mutations) and a cluster rich in kinase receptor signaling and their downstream pathways (RET, NF1, TMEM127, and MAX mutations). […] However, the general mechanism in the pathogenesis of a syndrome does not entirely apply in the particular pathogenesis of PCC as a manifestation of that syndrome. […] A better understanding of the complexity and high genetic diversity of PCC and PGL may lead to more efficient diagnosis and management of the disease.
#15 Frontiers | Editorial: Recent Advances in Pheochromocytoma and Paraganglioma: Molecular Pathogenesis, Clinical Impacts, and Therapeutic Perspective
https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2021.720983/full
In this Research Topic, we have collected recent developments in research into Pheochromocytomas and Paragangliomas (PPGLs), highlighting their molecular mechanisms, clinical manifestations, and improved therapeutic management. […] Recent advances in understanding of the molecular biology of PPGLs, however, offer potential to open pathways to improve therapeutic interventions for PPGL tumors. […] Pseudohypoxia plays important roles in the tumourigenesis of PPGLs. Mutations in Von Hippel-Lindau (VHL) and hypoxia-induced factor (HIF) related genes, including PHD, VHL, HIF-2A (EPAS1), and SDHx, which are known as VHL/HIF axis genes, are common in PPGLs. […] VHL/HIF-mediated pseudohypoxia has a critical role in the pathogenesis of PPGLs. […] Succinate plays critical roles in PPGL pathogenesis and the accumulation of succinate receptor 1 (SUCNR1) in SDHx mutated PPGLs has been previously reported. […] the information presented in this Research Topic provides an underlying molecular and genetic spectrum of PPGLs, unveiling their clinical implications, thereby enriching our understanding of the pathogenesis of the disease, which could improve clinical outcomes in patients with PPGLs.
#16 Clinical Syndromes and Genetic Screening Strategies of Pheochromocytoma and Paraganglioma
https://www.jkcvhl.com/~jkcvhlco/index.php/jkcvhl/article/download/113/226/1378
Pheochromocytomas (PCCs) are rare neuroendocrine tumors that originate from chromaffin cells of the adrenal medulla, and paragangliomas (PGLs) are extra-adrenal pheochromocytomas. […] PCC and PGL are thought to have the highest heritability among human tumors. Up to 40% of PCC and PGL are attributed to germline mutations, and overall, germline and somatic mutations can be present in 60% of PCC and PGL. […] The VHL gene encodes the VHL protein (pVHL), which has a wide range of functions, the most important being the degradation of hypoxia inducible factors (HIFs). Without degradation, HIFs can be translocated to the nucleus and initiate transcription of multiple target genes, which can promote cell proliferation, angiogenesis, erythropoiesis, and anaerobe metabolism. […] Mutations in the succinate dehydrogenase (SDH, mitochondrial complex II) and its subunit genes (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, and SDHAF2) can lead to FPGLs.
#17 15 YEARS OF PARAGANGLIOMA: Genetics and mechanism of pheochromocytomaâparaganglioma syndromes characterized by germline SDHB and SDHD mutations in: Endocrine-Related Cancer Volume 22 Issue 4 (2015)
https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/22/4/T71.xml
Pathogenesis of PPGLs caused by SDH mutations remains poorly understood. SDH catalyzes the oxidation of succinate to fumarate in the Krebs cycle and functions as mitochondrial complex II by transferring the extracted electrons to ubiquinone in the electron transport chain. Loss of SDH activity leads to increased succinate and reactive oxygen species (ROS). Thus, succinate and ROS are considered as the signaling molecules that ultimately trigger tumor formation upon SDH mutations. Since discovery of the first mutations in familial PPGLs in 2000-2001, alternative models for tumor development have been advanced using different observations and experimental models that studied the consequences of SDH genetic loss. These models can be broadly classified as constitutive hypoxic drive, inhibition of developmental neuronal culling and histone/genome hypermethylation.
#18 Hereditary paraganglioma-pheochromocytoma: MedlinePlus GeneticsLock
https://medlineplus.gov/genetics/condition/hereditary-paraganglioma-pheochromocytoma/
Mutations in the SDHB, SDHC, SDHD, and SDHAF2 genes lead to the loss or reduction of SDH enzyme activity. […] Because the mutated SDH enzyme cannot convert succinate to fumarate, succinate accumulates in the cell. […] As a result, the hypoxia pathways are triggered in normal oxygen conditions, which lead to abnormal cell growth and tumor formation.
#19
https://step1.medbullets.com/evidence/21615192
This phenomenon, also called the Warburg effect, is well demonstrated by a positive [18F]-fluorodeoxyglycose positron emission tomography scan. […] Soon oxidative stress will be tightly linked to a multistep cancer process in which the mutation of various genes (perhaps in a logistic way) ultimately results in uncontrolled growth, proliferation, and metastatic potential of practically any cell.
#20 Pathophysiology and Management of Glycemic Alterations before and after Surgery for Pheochromocytoma and Paraganglioma
https://www.mdpi.com/1422-0067/24/6/5153
The most important mechanisms regarding glucose homeostasis alterations in PPGLs are impaired insulin secretion and/or increased insulin resistance, but it is still unclear which of these factors is the most prevalent one. […] Several studies demonstrated that insulin secretion is compromised in PPGL as the result of the inhibitory effect of catecholamines, mainly through adrenergic Î±2 receptors of Î²-cells in pancreatic islets. […] Among the different Î±2 receptors subtypes, the Î±2A ones suppress insulin secretion in pancreatic Î²-cells. […] On the other side, increased insulin resistance is related to multiple mechanisms. […] Firstly, stimulation of gluconeogenesis and glycogenolysis in the liver, primarily due to glucagon excess. […] In fact, the stimulation of Î±1 and Î²2 receptors on pancreatic Î±-cells causes an increase in glucagon secretion.
#21 Pathophysiology and Management of Glycemic Alterations before and after Surgery for Pheochromocytoma and Paraganglioma
https://www.mdpi.com/1422-0067/24/6/5153
Secondly, in adipocytes, the stimulation of Î²3 and Î±1 receptors increases lipolysis, and consequently the free fatty acid levels. […] Moreover, concerning skeletal muscle, several authors showed that the stimulation of Î²2 and Î±1 receptors can stimulate glucose uptake in myocytes. […] Although PPGLs are well known to be associated with glucose intolerance, there are limited studies available that explore the effect on insulin secretion and sensitivity. […] In a retrospective study on 13 patients with PPGLs, Komada et al. documented that chromaffin tumors could impair the insulin secretory response, especially in the first phase of secretion. […] The authors highlighted that insulin secretion, evaluated both through the hyperglycemic clamp and oral glucose tolerance test (OGTT), significantly improved after surgery.
#22 Pathophysiology and Management of Glycemic Alterations before and after Surgery for Pheochromocytoma and Paraganglioma
https://www.mdpi.com/1422-0067/24/6/5153
Instead, the results concerning insulin resistance were controversial because changes of the insulin sensitivity index on hyperinsulinemicâeuglycemic clamps were not significant, but the authors found an improvement in the homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) from the preoperative to postoperative period. […] Petrack et al. conducted a prospective study on 18 patients with PCC to explore the contribution of the incretin system in the pathogenesis of dysglycemia in PPGL. […] They demonstrated impaired insulin secretion and glucose intolerance in patients with PCC using the meal test and the homeostasis model assessment of Î²-cell function (HOMA-Î²). […] Furthermore, they suggested that compromised insulin secretion could be related to impaired glucagon-like peptide 1 (GLP-1) secretion, with an increase in glucagon levels, probably due to the lack of GLP-1 suppression of glucagon production.
#23
https://step1.medbullets.com/evidence/21615192
The gradual accumulation of prooxidants due to metabolic oxidative stress results in proto-oncogene activation, tumor suppressor gene inactivation, DNA damage, and genomic instability. […] Since the mitochondria serves as the main source of prooxidants, any mitochondrial impairment leads to severe oxidative stress, a major outcome of which is tumor development. […] In terms of cancer pathogenesis, pheochromocytomas and paragangliomas represent tumors where the oxidative phosphorylation defect due to the mutation of succinate dehydrogenase is the cause, not a consequence, of tumor development. […] Any succinate dehydrogenase pathogenic mutation results in the shift from oxidative phosphorylation to aerobic glycolysis in the cytoplasm (also called anaerobic glycolysis if hypoxia is the main cause of such a shift).
#24 The role of primary cilia in the molecular pathogenesis of phaeochromocytoma | SFEBES2016 | Society for Endocrinology BES 2016 | Endocrine Abstracts
https://www.endocrine-abstracts.org/ea/0044/ea0044p136
Phaeochromocytomas are life-threatening catecholamine-producing tumours of the adrenal medulla. Our understanding of their pathogenesis is incomplete, with limited ability to predict malignant potential and disappointing treatment results in disseminated disease. […] One function of VHL protein is in the formation and maintenance of primary cilia. These are microtubule-based organelles that protrude from cells, functioning in transduction of extracellular signals. […] In this study we tested the hypothesis that primary cilia structure is disrupted in phaeochromocytomas and observed that primary cilia incidence and length is significantly reduced relative to normal adjacent tissue. […] Together, our data demonstrate that primary cilia dysfunction is a feature of phaeochromocytomas and identify a mechanism by which it occurs in cluster one tumours. This identification of primary cilia as a novel contributor to phaeochromocytoma pathogenesis represents a potential target for future therapeutic intervention.
#25 The role of primary cilia in the molecular pathogenesis of phaeochromocytoma | ECE2016 | 18th European Congress of Endocrinology | Endocrine Abstracts
https://www.endocrine-abstracts.org/ea/0041/ea0041gp1
Phaeochromocytomas are neuroendocrine tumours arising from adrenal medulla chromaffin cells. They are life threatening due to adrenaline and noradrenaline release and potential for metastatic spread. Understanding of phaeochromocytoma pathogenesis is incomplete with limited ability to predict malignant potential. […] Phaeochromocytomas are a common feature of the inherited cancer syndrome von Hippel-Lindau disease, which is caused by loss of function of the VHL protein. […] In this study we tested the hypothesis that primary cilia structure is disrupted in phaeochromocytomas, observing that incidence and length of primary cilia was reduced in sporadic and inherited phaeochromocytomas relative to normal adjacent tissue. […] Our data indicate primary cilia dysfunction is a feature of phaeochromocytomas, potentially contributing to pathogenesis and representing a target for therapeutic intervention.
#26 Clinical Syndromes and Genetic Screening Strategies of Pheochromocytoma and Paraganglioma
https://www.jkcvhl.com/~jkcvhlco/index.php/jkcvhl/article/download/113/226/1378
PCC and PGL are neuroendocrine tumors known to generally produce and secrete catecholamines and their metabolites which can be divided into three major phenotypes determined by the underlying molecular pathways of the tumor: (i) noradrenergic phenotype characterized by a (pseudo) hypoxic signature caused by mutations of VHL, SDHx, FH, MDH, and EPAS1; (ii) adrenergic phenotype characterized by activation of kinase signaling pathways caused by mutations of RET, NF1, TMEM127, and MAX; and (iii) dopaminergic phenotype, which is usually seen in patients with metastatic disease caused by SDHB and SDHD mutations.
#27 Pheochromocytoma: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/124059-overview
In hereditary forms of pheochromocytoma, the secretory profiles vary according to the underlying syndrome. Eisenhofer et al found that pheochromocytomas associated with VHL typically produce norepinephrine only, while those associated with MEN 2 and NF1 typically produce both epinephrine and norepinephrine. Tumors in patients with germline mutations of succinate dehydrogenase subunit genes (SDHB and SDHD), which cause familial paraganglioma, principally produce dopamine.
#28 Metabolism and secretion mechanism of catecholamine syndrome and related treatment strategies – Liu – Journal of Xiangya Medicine
https://jxym.amegroups.org/article/view/6390/html
In pheochromocytoma patients, more than 94% of elevated plasma metanephrines concentrations are caused by metabolism of catecholamines through COMT. The metabolism happens in pheochromocytoma tumor cells, rather than in the blood circulation by the extra-adrenal COMT. […] The secretion of catecholamine and the accompanying hypertension are affected by many factors such as the triggers, tumor location, genetic background and so on. […] Pheochromocytoma has been proven to exhibit highly evident gene expression profiles in MEN2 and VHL syndrome which usually caused by the mutation of RET and VHL respectively. […] Metyrosine specifically inhibits tyrosine hydroxylase which catalyzes the conversion from tyrosine to DOPA, the first and rate-limiting step in the pathway of catecholamine synthesis.
#29 Pheochromocytoma – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Pheochromocytoma
Determining the genetic status of a pheochromocytoma patient is crucial each gene is inherited in a different pattern, associated with specific disease characteristics, and may respond more favorably to certain treatment options. […] Recent literature has detailed several factors that predict accelerated progression of disease and higher mortality rates, including patients who choose to forego surgical resection of their primary tumor, larger tumors at initial presentation, older age at initial diagnosis, and a shortened time from primary tumor to presence of metastases.
#30 Clinical Syndromes and Genetic Screening Strategies of Pheochromocytoma and Paraganglioma
https://www.jkcvhl.com/~jkcvhlco/index.php/jkcvhl/article/download/113/226/1378
It is worth noting that mutation in SDHB is possibly related to malignancy and poor prognosis. […] Genetic screening is useful to identify carriers of the pathogenic mutations of PCC and PGL. […] As PCC/PGL accounts for the highest proportion of hereditary-related tumors, it is recommended that all patients with PCC/PGL should be tested for genetic mutations for the following reasons: (i) up to 40% patients carry disease-causing germline mutations; (ii) even for sporadic patients, the overall frequency of germline mutation is higher than 10%; (iii) specific genetic mutations are related to malignant PCC/PGL; (iv) positive genetic test may lead to an accurate pre-surgery diagnosis; (v) germline mutation in genes may cause other syndromic morbidity; and (vi) positive genetic mutation of the proband may result in an earlier diagnosis of their relatives.
#31 Metabolism and secretion mechanism of catecholamine syndrome and related treatment strategies – Liu – Journal of Xiangya Medicine
https://jxym.amegroups.org/article/view/6390/html
Calcium channel blockers is commonly used for patents with hypertension and maintain the blood pressure by decreasing the pressure of peripheral vessels. […] Magnesium sulfate is mainly used for perioperative hypertension or anesthesia. The mechanism of magnesium sulfate to lower blood pressure is mainly: (I) relaxation of vascular smooth muscle and expansion of vascular wall, (II) inhibition of adrenal medulla and adrenergic nerve endings to secrete catecholamine, and (III) direct inhibition of catecholamine receptors. […] Synthesis, conversion, release, as well as type of catecholamines produced are heterogeneous among patients with pheochromocytoma. These differences in catecholamine precursors, metabolites and their accompanying variations can offer useful information about pheochromocytoma, which includes potential mutations, locations either inside or outside the adrenal gland, tumor size and the degree of metastasis. […] Understanding its related characteristics and pay attention to the protection show good effect on the nursing and treatment of pheochromocytoma.
#32
https://www.clinicsinsurgery.com/full-text/cis-v2-id1517.php
Metyrosine, a tyrosine hydroxylase inhibitor, has also been used as a preoperative therapy for pheochromocytomas. A 1997 study showed that metyrosine in combination with phenoxybenzamine or prazosin greatly decreased the use of intraoperative vasopressors and phentolamine over just the alpha blockade alone. A 2015 study from a center that primarily used phenoxybenzamine in combination with metyrosine for preoperative management showed that when phenoxybenzamine was used without metyrosine cardiovascular specific complications (such as arrythmias) increased 16% and intraoperative hemodynamic variability (heart rate and systolic blood pressure) was significantly greater. However, metyrosine caused a number of side effects such as somnolence, depression and galactorrhea. Due to the potential side effects and few studies supporting its use, metyrosine is reserved for patients cannot tolerate alpha blockers or whose hypertension is refractory to alpha-receptor and calcium channel blockade.
#33 Pheochromocytoma crisis and systemic corticosteroids
https://www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/December2022/Pheochromocytoma-crisis-systemic-corticosteroids.html
Pheochromocytoma crisis has been reported following the administration of systemic corticosteroids to patients with pheochromocytoma. […] Pheochromocytomas are tumours in the adrenal medulla that typically secrete one or more catecholamines: epinephrine, norepinephrine and dopamine. […] Pheochromocytoma crisis is a rare, life-threatening emergency in which pheochromocytomas release high levels of catecholamines. […] Although several hypotheses exist, the mechanism by which systemic corticosteroids trigger PC is not confirmed. Corticosteroids may potentiate the action of catecholamines on peripheral vessels and the heart, potentially leading to vasculopathy, tissue necrosis and haemorrhage. Increased corticosteroid receptor expression may mediate pheochromocytoma tumour sensitivity to corticosteroids and trigger catecholamine synthesis, production and release.
#34 Take a look at the Recent articles
https://www.oatext.com/Corticosteroid-induced-case-of-a-lightning-pheochromocytoma-crisisInsight-into-glucocorticoid-receptor-expression.php
The clinical course, as well as the documented transient massive release of catecholamine following administration of dexamethasone, strongly pointed to corticosteroids as the trigger for the adrenergic crisis. […] To further dissect the understanding of the pathophysiology of this subtype of tumor, we tested the hypothesis that glucocorticoid receptors (GR) may be overexpressed in these glucocorticoid-reactive tumors in comparison to adjacent tissue or in comparison to adrenal tissue from healthy patient. […] Although the exact mechanism of corticosteroid-induced PC is unknown, several have been suggested. […] These characteristics are in line with observations in the literature and in the present case of hemorrhagic foci in steroid-modulated pheochromocytomas. […] As the delay between administration of corticosteroids and onset of PC is very rapid, ranging from 1 to 72h, tumor sensitivity to glucocorticoids is likely to be the culprit.
#35 Take a look at the Recent articles
https://www.oatext.com/Corticosteroid-induced-case-of-a-lightning-pheochromocytoma-crisisInsight-into-glucocorticoid-receptor-expression.php
This study is the first study to clearly demonstrate a gradation of the GR protein expression between healthy donor adrenal gland medulla (faint), healthy donor adrenal gland zonareticularis (expressed) and tissue from a pheochromocytoma presenting with steroid-induced crisis (highly expressed). […] While this hypothesis is to be further explored at the cellular level, we propose that in this subtype of pheochromocytoma, increased GR expression may mediate tumor sensitivity to glucocorticoid and trigger catecholamine synthesis, production and release. […] Considering the reported cases of corticosteroid-induced pheochromocytoma crisis and the present molecular demonstration of increased expression of glucocorticoid receptor in the patient’s lesion, corticosteroids should be on the list of potential triggers of pheochromocytoma crisis as previously proposed.
#36 Pathophysiology and Management of Glycemic Alterations before and after Surgery for Pheochromocytoma and Paraganglioma
https://www.mdpi.com/1422-0067/24/6/5153
Moreover, Diamanti-Kandarakis et al. evaluated glucose intolerance in five patients with PCC using OGTT and the euglycemic clamp technique. […] They documented an improvement of glucose intolerance and a reduction of insulin resistance after surgery. […] On the contrary, the administration of non-selective adrenergic Î±-blockers and Î²-blockers without the surgical removal of the lesion may induce an improvement of glucose alterations, which is usually less relevant in comparison to that obtained after tumor resection. […] Furthermore, some data suggested a possible relationship between PPGL-related impaired glucose metabolism and adiponectin, an adipocytokine with an anti-diabetic, anti-inflammatory and anti-atherogenic action. […] A study conducted by Elenkova et al. aimed to evaluate the correlation between adiponectin levels and insulin resistance in patients with endocrine hypertension due to PCC, compared with patients affected by essential hypertension and control healthy subjects.
#37 Pathophysiology and Management of Glycemic Alterations before and after Surgery for Pheochromocytoma and Paraganglioma
https://www.mdpi.com/1422-0067/24/6/5153
The authors highlighted that adiponectin levels were lower in patients with PCC and which increased after tumor surgical removal. […] There was a negative correlation between adiponectin serum concentrations and preprandial glucose, insulin levels and HOMA as a marker of insulin sensitivity. […] Interestingly, these data suggested that hypoadiponectinemia in PCC patients could possibly be another pathogenic factor of glucose intolerance. […] All the pathophysiological mechanisms of glucose homeostasis impairment in PPGL are shown in Figure 1.
#38
https://link.springer.com/article/10.1007/s10528-024-10733-5
Pheochromocytoma/paraganglioma (PGPG) is a rare neuroendocrine tumor. […] This study aimed to build a risk model using amino acid metabolism-related genes, enhancing PGPG diagnosis and treatment decisions. […] The analysis identified 292 genes with differential expression, which are involved in amino acid metabolism and immune pathways. […] Notably, DDC and SYT11 showed strong diagnostic and prognostic potential. […] This study’s integration of amino acid metabolism-related genes into a risk prediction model offers critical clinical insights for PCPG risk stratification, potential immunotherapy responses, drug development, and treatment planning, marking a significant step forward in the management of this complex condition. […] The metabolic ecology of tumors is complex, in which amino acid metabolism plays an important role in the energy production, nucleotide synthesis, cellular redox homeostasis, and connection between metabolic pathways.
#39
https://link.springer.com/article/10.1007/s10528-024-10733-5
Based on the interaction between amino acid metabolism and tumor immune microenvironment, it will be of great significance to explore the pathogenesis of amino acid metabolism and immune-related genes in PCPG patients and their potential application in immunotherapy. […] We revealed two distinct risk subgroups based on the expression of 6 amino acid metabolism-related genes. […] The above results suggest that the amino acid metabolism-related signature have excellent and reliable predictive power for the diagnosis and immunotherapy of PCPG patients. […] The findings indicate that GCLM, PSMB7, TYRO3, and AGMAT potentially serve as protective genes in PCPG. […] The analysis of amino acid metabolism-related genes has revealed their potential as valuable biomarkers for the diagnosis of PCPG. […] Our study suggests that amino acid metabolic risk grouping can effectively stratify patients and predict treatment outcomes, particularly in the context of immunotherapy and drug screening.
#40 Progenitor Cell Line (hPheo1) Derived from a Human Pheochromocytoma Tumor | PLOS One
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0065624
Pheochromocytomas are rare tumors generally arising in the medullary region of the adrenal gland. These tumors release excessive epinephrine and norepinephrine resulting in hypertension and cardiovascular crises for which surgery is the only definitive treatment. Molecular mechanisms that control tumor development and hormone production are poorly understood, and progress has been hampered by the lack of human cellular model systems. […] Despite some advancement in the genetics associated with pheochromocytomas, the exact mechanisms of how these tumors form and how the specific gain or loss of function of genes involved in the pathogenesis of this disease are still largely unknown. […] The basis of some of these treatment options is based on the discovery of a number of genes associated with pheochromocytomas, including neurofibromin 1 (NFI), von Hippel-Lindau (VHL), transmembrane 127 (TMEM127), proto-oncogene (RET), and MYC associated factor X (MAX).
#41 Progenitor Cell Line (hPheo1) Derived from a Human Pheochromocytoma Tumor | PLOS One
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0065624
We applied this technology in an attempt to immortalize endocrine tumors of low or unknown malignant potential and to develop a cell line from a human pheochromocytoma, by stably introducing hTERT alone. The result is that we have developed a unique neuroendocrine progenitor cell line derived from a human pheochromocytoma tumor that should have utility in dissecting molecular pathways that influence growth and differentiation leading to pheochromocytoma. […] The tumor tissue from which hPheo1 cells are derived did not grossly have a p16 gene deletion, however, it did show additional cytogenetic alterations not found in the hPheo1 line. […] We speculate that the discrepancy in the SNP data between the cell line and tumor tissue reflects that the line arose from a subclonal population of progenitor tumor cells, which acquired the necessary mutation (loss of p16) in order to survive but did not contain some of the other molecular changes in the bulk of the tumor.
#42 Progenitor Cell Line (hPheo1) Derived from a Human Pheochromocytoma Tumor | PLOS One
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0065624
Our data are consistent with this interpretation and suggest that hPheo1, a progenitor line, may be a useful cell reagent for additional cancer progression studies. […] All of the genes associated with catecholamine synthesis are highly expressed in the tumor tissue, but most are down-regulated in hPheo1 cells related to dedifferentiation or down-regulation of some enzymes due to adaptation to monolayer culture. In contrast, expression of COMT, which is involved in breakdown of catecholamines, is 8-fold higher in hPheo1 cells compared to the primary tumor as noted in RNA expression. […] The molecular alterations in these cells might provide clues to the pathways that are essential for catecholamine synthesis and explain why some of these tumors remain biochemically silent. Further study of hPheo1 cells will increase our understanding of the fundamental mechanisms involved in oncogenesis and tumor progression, which might facilitate the development of new treatment targets for pheochromocytoma.
#43 New insights on the pathogenesis of paraganglioma… | F1000Research
https://f1000research.com/articles/7-1500
Recent advances in our understanding of the pathogenesis of PPGL had significantly changed our approach to the condition. The change in classification moved different forms of PPGLs into pathogenesis-driven groups, which allowed a better understanding of major disease-related features: clinical presentation, biochemical approach, and predisposition to malignant course and possible differences in therapy and follow-up. […] Understanding differential pathogenetic pathways in different forms of PPGL allowed a better design of biochemical tests with a recent use of metabolomics through high-end nuclear magnetic resonance spectroscopy as a differential tool on a biochemical level. […] Pathogenesis-based knowledge had also allowed us to design new therapeutic approaches; the best example would be the use of specific HIF-2 antagonists (PT2399) and prolyl hydroxylase activators (R59949 and KRH102053) that promote HIF hydroxylation, thus restoring VHL-driven recognition and rapid degradation.
#44 Advances in the management of pheochromocytoma â a short review | Miciak | Nowotwory. Journal of Oncology
https://journals.viamedica.pl/nowotwory_journal_of_oncology/article/view/96815
The pathogenesis of pheochromocytoma also involves the genes ATRX and H3F3A. […] Genetic testing can be used after a diagnosis of pheochromocytoma to exclude an inherited form or to predict the prognosis and hormonal activity of the tumor. […] The principal treatment of a pheochromocytoma secreting significant amounts of hormones is surgical resection with perioperative adrenergic receptor blockade, as it is necessary to improve the patients condition as quickly as possible and prevent severe cardiovascular complications. […] The large range of chemotherapeutics in clinical trials offers hope for the future in pheochromocytoma therapy.