Choroba policystyczna nerek o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym

Choroba policystyczna nerek o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym
Rokowania, prognozy i postęp choroby

Autosomalnie recesywna wielotorbielowatość nerek (ARPKD) to ciężkie schorzenie fibrocystyczne o podłożu wątrobowo-nerkowym, występujące z częstością około 1:20 000 u dzieci, bez różnic płciowych. Przeżywalność noworodków z ARPKD wzrosła do niemal 80%, a około 90% dzieci, które przeżyją pierwszy miesiąc życia, dożywa co najmniej 5 lat, z ponad 90% przeżywalnością do 20 roku życia. Szacowane ryzyko rozwoju niewydolności nerek do 20 roku życia wynosi 50,1% (95% CI 42,2%–57,0%). Diagnostyka może być postawiona prenatalnie (20% przypadków) lub w różnych okresach dzieciństwa, a wczesne wykrycie małowodzia wiąże się z gorszym rokowaniem. Modele prognostyczne oparte na czynnikach takich jak wiek ciążowy przy wykryciu małowodzia, wiek urodzenia, genotyp funkcjonalny, stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) oraz obecność nadciśnienia tętniczego w wieku 2 miesięcy pozwalają na ocenę ryzyka wczesnej niewydolności nerek i identyfikację pacjentów wymagających intensywniejszej terapii.

Prognoza autosomalnie recesywnej wielotorbielowatości nerek (ARPKD) – Choroba policystyczna nerek o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym

Przeżywalność i czynniki rokujące
Wczesne wykrywanie i prognozowanie progresji choroby
Model predykcyjny dla wczesnej oceny ryzyka
Rola badań genetycznych w rokowaniu
Schyłkowa niewydolność nerek i przeszczep
Aktualne badania i perspektywy leczenia
Wyzwania w badaniach klinicznych
Kolejne rozdziały

Prognoza autosomalnie recesywnej wielotorbielowatości nerek (ARPKD) – Choroba policystyczna nerek o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym

Autosomalnie recesywna wielotorbielowatość nerek (ARPKD) jest ciężkim wątrobowo-nerkowym zaburzeniem fibrocystycznym, które dotyka około 1 na 20 000 dzieci, w równym stopniu chłopców i dziewczynki. Rokowanie dla pacjentów z ARPKD znacznie się poprawiło w ostatnich dekadach, dzięki czemu choroba ta nie jest już uznawana za jednoznacznie śmiertelną.¹²

Przeżywalność i czynniki rokujące

Perspektywy dla dzieci z ARPKD mogą znacznie się różnić w zależności od ciężkości schorzenia. Obecnie niemal 80% dzieci z ARPKD przeżywa okres noworodkowy, co stanowi istotną poprawę w porównaniu z danymi historycznymi. Około 1/3 noworodków umiera z powodu ciężkiej niewydolności oddechowej w pierwszych 4 tygodniach życia.¹³

Spośród dzieci, które przeżyją pierwszy miesiąc życia, około 90% dożywa co najmniej 5 lat. Co więcej, dane sugerują, że ponad 90% dzieci, które przeżyją okres noworodkowy, dożywa 20 roku życia, a połowa z nich w tym czasie nie wymaga jeszcze dializy ani przeszczepu nerki. To znacząca poprawa w porównaniu z sytuacją sprzed 20 lat, kiedy tylko połowa dzieci z ARPKD dożywała 10 roku życia.¹³

Szacowane prawdopodobieństwo niewydolności nerek do 20 roku życia wynosi 50,1% (95% przedział ufności 42,2%–57,0%), przy czym w określonych podgrupach niewydolność nerek pojawia się wcześniej. W badaniu obserwacyjnym na dużej grupie do 658 pacjentów z klinicznym rozpoznaniem ARPKD zidentyfikowano czynniki ryzyka związane z szybką progresją choroby nerek.⁴

Wczesne wykrywanie i prognozowanie progresji choroby

Pierwotna diagnoza kliniczna ARPKD może być postawiona na różnych etapach rozwoju:⁵

Prenatalnie – około 20% przypadków
W okresie niemowlęcym (0-1 rok) – około 52,5% przypadków
We wczesnym dzieciństwie (1-8 lat) – około 22,5% przypadków
W późniejszym wieku (9-13 lat) – około 5% przypadków

Wczesne wykrycie problemów nerkowych podczas rutynowych badań w ciąży zazwyczaj wiąże się z gorszym rokowaniem niż w przypadku dziecka zdiagnozowanego na późniejszym etapie. Choć trudno jest przewidzieć dokładnie, jak długo będzie żyło dziecko z ARPKD (ze względu na ograniczone dane dotyczące długoterminowej przeżywalności), postępy w leczeniu i lepsze zrozumienie choroby przyczyniają się do tego, że coraz więcej dzieci z ARPKD żyje dobrze w wieku dorosłym.³

Model predykcyjny dla wczesnej oceny ryzyka

Opracowano modele predykcyjne dotyczące względnego ryzyka wczesnej niewydolności nerek, które można zastosować w wieku dwóch miesięcy w codziennej praktyce klinicznej. Ostatecznie wybrany zestaw predyktorów dla skali opartej na modelu Coxa obejmuje pięć czynników:⁴

Wiek ciążowy przy wykryciu małowodzia lub bezwodzia
Wiek ciążowy przy urodzeniu
Genotyp funkcjonalny
Stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)
Udokumentowane nadciśnienie tętnicze w wieku dwóch miesięcy

Uzyskana prosta skala prognostyczna wykazała dobrą skuteczność predykcyjną, szczególnie w pierwszych trzech latach życia. Może ona wiarygodnie identyfikować pacjentów, którzy nie są zagrożeni wczesną niewydolnością nerek, a także może pomóc w identyfikacji pacjentów zagrożonych szybszą progresją choroby, którzy mogliby skorzystać z nowych interwencji terapeutycznych.⁴

Rola badań genetycznych w rokowaniu

Badania przesiewowe genetyki molekularnej genu PKHD1 w klinicznie podejrzewanych przypadkach ARPKD dają wysoki wskaźnik diagnostyczny. Znaczenie wczesnej diagnozy i leczenia ARPKD poprzez badania genetyczne jest powszechnie uznawane.⁵

Wariant patogenny p.(Thr36Met) genu PKHD1 został opisany w wielu populacjach i grupach etnicznych. Allel p.(Thr36Met) wydaje się być powszechny w genomach europejskich, z oczekiwaną częstością nosicielstwa 1:412. Szeroka zmienność w ciężkości ARPKD wśród pacjentów może być częściowo wyjaśniona różnicami w mutacjach PKHD1, wpływami genów modyfikujących i czynnikami środowiskowymi.⁵

Badania wykazały, że wcześniejsza identyfikacja mutacji PKHD1 za pomocą sekwencjonowania następnej generacji (NGS) i późniejsze badanie jedynie 4 eksonów genu PKHD1 było wystarczające do zidentyfikowania oczekiwanych alleli przyczynowych w 94% badanych rodzin, co sugeruje efekt założyciela w tym genie.⁵

Schyłkowa niewydolność nerek i przeszczep

Około 27,5% pacjentów z ARPKD rozwija schyłkową niewydolność nerek (ESKD) w medianie wieku 13 lat.⁵ W przypadku pacjentów wymagających leczenia nerkozastępczego, izolowany przeszczep nerki (KT) może odgrywać rolę u dzieci bez ciężkiej choroby wątroby, takiej jak nadciśnienie wrotne lub nawracające zapalenie dróg żółciowych.⁶

Konieczne są jednak długoterminowe badania, aby obserwować pojawianie się ciężkich objawów wątrobowych po przeszczepie nerki w tej grupie dzieci. Potrzebne są również większe badania porównawcze w celu zbadania skuteczności izolowanego przeszczepu nerki w porównaniu z jednoczesnym przeszczepem wątroby i nerki (CLKT) u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek związaną z ARPKD i mniej nasiloną chorobą wątroby.⁶

Aktualne badania i perspektywy leczenia

Pomimo istotnej pracy wielu grup badawczych, nadal istnieje luka w wiedzy na temat długoterminowego przebiegu ARPKD i pediatrycznej postaci ADPKD (autosomalnie dominującej wielotorbielowatości nerek) oraz markerów prognostycznych. W ostatnich latach powstały regionalne, krajowe i międzynarodowe zbiory danych, które mają wspólnie analizować przebieg kliniczny pacjentów z chorobami policystycznymi nerek.²

Na podstawie zgromadzonych danych klinicznych określono pierwszy profil wysokiego ryzyka ciężkiej choroby nerek w ARPKD, co posłużyło jako podstawa do ustanowienia dwóch pierwszych klinicznych badań fazy 3, których celem jest ocena bezpieczeństwa tolvaptanu i jego wpływu na potrzebę leczenia nerkozastępczego u pacjentów z ARPKD.⁷

Dla postępu w badaniach nad pediatrycznym ADPKD potrzebne będzie powiązanie biobanków z głęboko fenotypowanymi pacjentami. Chociaż powszechnie uznaje się, że ścisła terapia przeciwnadciśnieniowa jest wymagana i pomocna już u dzieci z ADPKD, istnieje brak wiedzy na temat ogólnego rozwoju klinicznego ADPKD w dzieciństwie i okresie dojrzewania.⁷

Infrastruktury wygenerowane w ciągu ostatnich kilku lat pozwolą uzyskać głębszy wgląd w przebieg kliniczny zarówno ARPKD, jak i ADPKD, i wydaje się bardzo prawdopodobne, że stratyfikacja ryzyka klinicznego będzie wkrótce możliwa w oparciu o dane uzyskane w badaniach obserwacyjnych.⁷

Wyzwania w badaniach klinicznych

Rzadkość występowania ARPKD i zmienność przebiegu choroby stanowiły główne przeszkody w ustanowieniu badań klinicznych dotyczących leczenia choroby nerek w ARPKD. Podstawa zmienności klinicznej w obu formach PKD nie jest dobrze zrozumiana, a dostępne są również ograniczone markery predykcyjne progresji choroby dla codziennego życia klinicznego lub zastępcze punkty końcowe dla badań klinicznych w ARPKD lub wczesnym ADPKD.⁴²

Istnieją ograniczone opublikowane dane dotyczące ciężkiej i szybko postępującej ADPKD o wczesnym początku. Sugeruje się, że młodzi pacjenci z ADPKD mogliby bardzo skorzystać z wczesnych interwencji, które opóźniłyby rozwój zmian strukturalnych w nerkach, z późniejszymi pozytywnymi efektami długoterminowymi. Głębsze zrozumienie naturalnej historii choroby oraz szybkie, dokładne i prognostyczne środki diagnostyczne są zatem pilnie potrzebne, aby kierować doradztwem, określać czas rozpoznania i monitorowania oraz dążyć do spersonalizowanego podejścia terapeutycznego.⁸

W ten sposób zidentyfikowano kliniczne i genetyczne markery w ARegPKD (rejestrze ARPKD) do kategoryzacji progresji choroby nerek w ARPKD. Dane mogą wyjaśniać pewną zmienność między fenotypami nerek i wątroby, którą opisano dla ARPKD.⁸

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 ARPKD – Polycystic kidney disease | PKD treatment research | PKD Foundation
https://pkdcure.org/what-is-arpkd/
Autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) is a rare genetic disorder that affects about 1 in 20,000 children, equally impacting the lives of both boys and girls. […] Receiving an ARPKD diagnosis can feel overwhelming and frightening, especially knowing that it can sometimes be life-threatening in the first month. However, theres hope: nearly 80% of children with ARPKD survive the newborn stage. […] The outlook for ARPKD has improved significantly its no longer considered a fatal condition. Just 20 years ago, only half the children with this disease lived to see their 10th birthday. Today, more than 90% of children who survive the newborn period reach their 20th birthday, and half of them still havent needed dialysis or a transplant.
#2 Translational research approaches to study pediatric polycystic kidney disease | Molecular and Cellular Pediatrics | Full Text
https://molcellped.springeropen.com/articles/10.1186/s40348-021-00131-x
Polycystic kidney diseases (PKD) are severe forms of genetic kidney disorders. The two main types of PKD are autosomal recessive and autosomal dominant PKD (ARPKD, ADPKD). […] There is clinical and genetic overlap between both entities with very variable clinical courses. […] The basis of the clinical variability in both forms of PKD is not well understood and there are also limited prediction markers for disease progression for daily clinical life or surrogate endpoints for clinical trials in ARPKD or early ADPKD. […] Over the past years regional, national and international data collections to jointly analyze the clinical courses of PKD patients have been set up. […] Despite important work by multiple groups, there has been a knowledge gap on longitudinal courses of ARPKD and pediatric ADPKD and prognostic markers.
#3
https://www.nhs.uk/conditions/autosomal-recessive-polycystic-kidney-disease-arpkd/
The outlook for children with ARPKD can vary considerably depending on the severity of the condition. […] If routine scans pick up kidney problems during pregnancy, the baby will usually have a poorer outlook than a child who’s diagnosed at a later stage. […] But in general, ARPKD is a severe condition and around 1 in 3 babies will die from severe breathing difficulties during the first 4 weeks after birth. […] About 9 out of 10 babies with ARPKD who survive the first month of life will live until they’re at least 5 years old. […] It’s difficult to predict exactly how long a child with ARPKD will live because there’s very little data showing long-term survival rates. […] But with advances in treatments and a better understanding of the condition, increasing numbers of children with ARPKD are living well into adulthood.
#4 A risk score to predict kidney survival in patients with autosomal recessive polycystic kidney disease at the age of two months – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39922379
Autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD) is a severe hepatorenal fibrocystic disorder. Its rareness and the variability of disease courses have been major obstacles for the establishment of clinical trials on treatment of kidney disease in ARPKD. In this observational study we characterized kidney disease progression in a very large cohort of up to 658 patients with the clinical diagnosis of ARPKD and identified risk factors associated with rapid kidney disease progression. The estimated probability of kidney failure by the age of 20 years was 50.1% (95% confidence interval 42.2%57.0%), with earlier kidney failure in specific subgroups. […] Furthermore, we developed prediction models for the relative risk of early kidney failure to be applied at the age of two months in daily clinical life. The finally chosen predictor set for a score based on a Cox model encompassed five factors: gestational age at oligo- or anhydramnios, gestational age at birth, functional genotype, serum creatinine (mg/dl) as well as documentation of arterial hypertension at the age of two months. The derived simple prognostic score showed good prediction performance, especially in the first three years of life. It reliably identified patients who are not at risk of early kidney failure and may be helpful to identify patients at risk of more rapid disease progression that could benefit from novel therapeutic interventions.
#5 Clinical and genetic characteristics of autosomal recessive polycystic kidney disease in Oman | BMC Nephrology | Full Text
https://bmcnephrol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12882-020-02013-2
Molecular genetic screening of PKHD1 in clinically suspected ARPKD cases produced a high diagnostic rate. […] The importance of early diagnosis and management of ARPKD through genetic testing is widely recognized. […] The initial clinical diagnosis was made prenatally in eight patients (20%), during infancy (01year) in 21 patients (52.5%), during early childhood (18years) in 9 patients (22.5%), and in later years (913years) in 2 patients (5%). […] Twelve of patients (27.5%) developed ESKD at median age of 13years. […] The relatively common pathogenic PKHD1 allele p.(Thr36Met) has been described in many populations and ethnicities. […] The p.(Thr36Met) allele appears to be common in European genomes, with an expected carrier frequency of 1:412. […] The wide variability in ARPKD severity among patients may in part be explained by differences in PKHD1 mutations, influences of modifiers genes and environmental factors. […] In conclusion, this study shows that prior NGS identification of PKHD1 mutations and subsequent screening of only 4 exons of the PKHD1 gene was sufficient to identify the expected causative alleles in 94% of the studied families and was suggestive of founder effects in this gene.
#6 Short-Term Outcome of Isolated Kidney Transplantation in Children with Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease: A Case Series and Literature Review
https://www.mdpi.com/2039-7283/14/1/3
Isolated KT may have a role in the condition of children without severe hepatic disease such as evidence of portal hypertension or recurrent cholangitis. […] Longer-term studies are needed to look at the post-KT onset of severe hepatic manifestations in this cohort of children. […] Also, larger comparative studies are needed to examine the efficacy of isolated KT versus CLKT in those with ARPKD-related ESRD and less severe hepatic disease.
#7 Translational research approaches to study pediatric polycystic kidney disease | Molecular and Cellular Pediatrics | Full Text
https://molcellped.springeropen.com/articles/10.1186/s40348-021-00131-x
Thus, the clinical data define a first high-risk profile for severe kidney disease in ARPKD and have served as a basis for the establishment of two first clinical phase 3 trials that are aiming to study the safety of Tolvaptan and its effects on the need of kidney replacement therapy in ARPKD patients. […] For progress in pediatric ADPKD research we will need the association of biobanking and deeply phenotyped patients. […] While it is generally accepted that strict antihypertensive therapy is required and helpful already in pediatric ADPKD in specific, there is a lack of knowledge on the overall clinical development of ADPKD throughout childhood and adolescence. […] The infrastructures generated during the past few years will allow to gain more in-depth insights into the clinical courses of both ARPKD and ADPKD and it appears very likely that clinical risk stratification will soon be possible based on the data obtained in the observational studies.
#8 Translational research approaches to study pediatric polycystic kidney disease | Molecular and Cellular Pediatrics | Full Text
https://molcellped.springeropen.com/articles/10.1186/s40348-021-00131-x
Clinically, there is limited published data on severe and rapidly-progressing early-onset ADPKD. […] It has therefore been suggested that young ADPKD patients could highly profit from early interventions that would retard the development of structural changes in the kidney with subsequent positive long-term effects. […] A deeper understanding of the natural disease history and rapid, accurate and prognostic diagnostic measures are therefore urgently required to guide counseling, the timing of diagnosis and monitoring, and to work towards personalized therapeutic approaches. […] Thus, clinical and genetic markers have been identified in ARegPKD to categorize kidney disease progression in ARPKD. […] The data may explain some of the variability between the kidney and the liver phenotypes that has been described for ARPKD.