Właściwości farmakokinetyczne
Zolmitryptan

Farmakokinetyka zolmitryptanu

Zolmitryptan jest substancją czynną stosowaną w leczeniu migreny, charakteryzującą się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych tej substancji z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania.^{1 2}

Wchłanianie

Zolmitryptan charakteryzuje się dobrym, co najmniej 64% wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Przeciętna bezwzględna biodostępność tej substancji wynosi około 40%. Wchłanianie przebiega szybko – u zdrowych osób już w ciągu jednej godziny osiąga 75% stężenia maksymalnego, a następnie utrzymuje się w osoczu przez okres 4-5 godzin po podaniu.^{3 4}

Istotne jest, że spożyty posiłek nie wpływa na wchłanianie zolmitryptanu, co stanowi praktyczną zaletę w stosowaniu tego leku. Nie zaobserwowano również kumulacji substancji po wielokrotnym podaniu.^{5 6}

Liniowość farmakokinetyki

U zdrowych osób po podaniu pojedynczej dawki zolmitryptanu wykazano liniową zależność pomiędzy dawką a parametrami farmakokinetycznymi w zakresie dawek od 2,5 mg do 50 mg. Zarówno stężenie maksymalne (C_max), jak i pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zolmitryptanu oraz jego aktywnego N-demetylowego metabolitu są wprost proporcjonalne do podanej dawki.^{7 8}

Wpływ migreny na wchłanianie

Badania wykazały, że stężenie zolmitryptanu i jego metabolitów w osoczu w pierwszych 4 godzinach od przyjęcia leku jest mniejsze w trakcie napadu migreny niż w okresie bez objawów. Zjawisko to przypisuje się opóźnionemu opróżnianiu żołądka występującemu podczas napadu migreny.^{9 10}

Biorównoważność różnych postaci leku

W przypadku preparatu Zolmiles wykazano biorównoważność zolmitryptanu w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej w stosunku do tabletek konwencjonalnych w zakresie parametrów AUC i C_max zarówno dla samego zolmitryptanu, jak i jego czynnego metabolitu 183C91. Dane farmakologiczne wskazują jednak, że czas osiągnięcia stężenia maksymalnego (t_max) może być dłuższy dla tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej (zakres 0,6 do 5 godzin, średnia 3 godziny) w porównaniu do tabletek konwencjonalnych (zakres 0,5 do 3 godzin, średnia 1,5 godziny). Natomiast czas t_max czynnych metabolitów był podobny dla obu postaci leku i wynosił średnio 3 godziny.¹¹

Metabolizm i eliminacja

Zolmitryptan jest metabolizowany głównie w wątrobie, a powstałe metabolity wydalane są przez nerki. W procesie biotransformacji powstają trzy główne metabolity:^{12 13}

• kwas indolilooctowy – główny metabolit obecny w surowicy i w moczu
• pochodna N-tlenkowa
• pochodna N-demetylowa

^{14 15}

Jedynym aktywnym farmakologicznie metabolitem jest pochodna N-demetylowa. Badania na zwierzętach wykazały, że ten N-demetylowany metabolit jest również agonistą receptora 5HT_1B/1D, a jego działanie jest 2-6 razy silniejsze niż działanie samego zolmitryptanu. Stężenie tego metabolitu w surowicy osiąga około połowy wartości stężenia związku macierzystego, co sugeruje jego istotny udział w ogólnym efekcie terapeutycznym leku.^{16 17}

Drogi eliminacji

Ponad 60% pojedynczej doustnej dawki zolmitryptanu jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitu – kwasu indolilooctowego. Około 30% dawki wydala się z kałem, przeważnie w postaci niezmienionej.^{18 19}

Po podaniu dożylnym średni całkowity klirens osoczowy zolmitryptanu wynosi 10 ml/min/kg masy ciała, przy czym klirens nerkowy stanowi około 25% tej wartości. Ponieważ klirens nerkowy jest większy niż wskaźnik filtracji kłębuszkowej, można wnioskować, że wydalanie odbywa się również poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe.^{20 21}

Parametry dystrybucji i eliminacji

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji zolmitryptanu wynosi 2,4 l/kg masy ciała. Zarówno zolmitryptan, jak i jego N-demetylowy metabolit w niewielkim stopniu wiążą się z białkami osocza – około 25%.^{22 23}

Średni okres półtrwania zolmitryptanu w surowicy wynosi od 2,5 do 3 godzin. Wartości okresów półtrwania metabolitów są podobne, co sugeruje, że ich eliminacja jest ograniczana szybkością syntezy ze związku wyjściowego.^{24 25}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek, klirens nerkowy zolmitryptanu i jego metabolitów jest 7-8-krotnie mniejszy w porównaniu z wartościami u osób zdrowych. Pomimo tego, wartości AUC związku wyjściowego i czynnego metabolitu były tylko nieznacznie zwiększone (odpowiednio o 16% i 35%). Okres półtrwania wydłuża się o około godzinę i wynosi od 3 do 3,5 godzin. Warto zauważyć, że zmiany tych parametrów są porównywalne z wahaniami obserwowanymi u zdrowych osób.^{26 27}

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby szybkość metabolizmu zolmitryptanu zmniejsza się proporcjonalnie do stopnia niewydolności. Badania wykazały, że wartości AUC i C_max zolmitryptanu zwiększają się u pacjentów z niewydolnością wątroby w porównaniu do osób zdrowych. W przypadku produktu Zolmitriptan STADA zaobserwowano:²⁸

• u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby – wzrost AUC o 94% i C_max o 50%
• u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby – wzrost AUC o 226% i C_max o 50%

²⁹

W przypadku produktu Zolmiles u pacjentów z ciężką chorobą wątroby okres półtrwania wydłuża się do 12 godzin w porównaniu do osób zdrowych.³⁰

Jednocześnie ekspozycja na metabolity, w tym także na czynny metabolit, ulega zmniejszeniu. Dla produktu Zolmitriptan STADA wartości AUC i C_max czynnego metabolitu 183C91 zmniejszają się odpowiednio o 33% i 44% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz o 82% i 90% u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.^{31 32}

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka zolmitryptanu u zdrowych osób w podeszłym wieku była podobna do farmakokinetyki u zdrowych, młodych osób. Nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych wymagających dostosowania dawkowania w tej grupie wiekowej.^{33 34}