Właściwości farmakodynamiczne
Karboksymaltoza żelazowa

Właściwości farmakodynamiczne karboksymaltozy żelazowej

Karboksymaltoza żelazowa, substancja czynna produktu leczniczego Ferinject, należy do grupy farmakoterapeutycznej związków żelaza trójwartościowego podawanych parenteralnie (kod ATC: B03AC). Stanowi ona roztwór koloidalny kompleksu jonu żelazowego z karboksymaltozą, zaprojektowany w celu kontrolowanego uwalniania żelaza, które następnie staje się dostępne dla białek transportujących (transferyna) oraz magazynujących (ferrytyna) ten pierwiastek w organizmie.¹

Dystrybucja i wykorzystanie żelaza

Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie produktu leczniczego Ferinject wykazały wysoki stopień wykorzystania przez krwinki czerwone żelaza zawartego w preparacie. Po 24 dniach od podania, stopień wykorzystania wynosił od 91% do 99% u pacjentów z niedokrwistością z niedoboru żelaza oraz od 61% do 84% u pacjentów z niedokrwistością pochodzenia nerkowego.²

Podanie karboksymaltozy żelazowej (Ferinject) prowadzi do istotnych zmian parametrów hematologicznych i gospodarki żelazowej, w tym zwiększenia liczby retykulocytów, stężenia ferrytyny w surowicy oraz wysycenia transferyny do poziomów mieszczących się w zakresie wartości prawidłowych.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania karboksymaltozy żelazowej (Ferinject) zostały gruntownie przebadane w różnych obszarach terapeutycznych, w których wymagane jest dożylne podawanie preparatów żelaza w celu wyrównania niedoboru tego pierwiastka.⁴

Skuteczność w kardiologii

Przewlekła niewydolność serca

W badaniu CONFIRM-HF przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównano skuteczność karboksymaltozy żelazowej (n=150) z placebo (n=151) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i niedoborem żelaza przez okres 52 tygodni. Zastosowano uproszczony schemat dawkowania uwzględniający stężenie hemoglobiny i masę ciała pacjenta. Głównym punktem końcowym była zmiana wyniku testu 6-minutowego marszu (6MWT) w 24. tygodniu leczenia w porównaniu do wartości wyjściowej. Wykazano istotną przewagę produktu Ferinject nad placebo – poprawa wyniku 6MWT wyniosła 33 ± 11 metrów (p=0,002) po 24 tygodniach, a efekt ten utrzymywał się do 52. tygodnia (36 ± 11 metrów; p<0,001).⁵

Z kolei w badaniu EFFECT-HF, przeprowadzonym metodą otwartej próby z oceną punktu końcowego metodą ślepej próby, porównano Ferinject (n=86) z leczeniem standardowym (n=86) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i niedoborem żelaza przez 24 tygodnie. Głównym punktem końcowym było szczytowe zużycie tlenu (VO2) znormalizowane względem masy ciała. W 24. tygodniu w porównaniu do wartości wyjściowej, stwierdzono istotną poprawę tego parametru w grupie leczonej karboksymaltozą żelazową (średnia uzyskana metodą najmniejszych kwadratów: 1,04 ± 0,44; p=0,02).⁶

Skuteczność w nefrologii

Pacjenci hemodializowani

W badaniu VIT-IV-CL-015 porównano karboksymaltozę żelazową (n=97) z kompleksem wodorotlenku żelaza z sacharozą (n=86) u pacjentów hemodializowanych z niedokrwistością z niedoboru żelaza. Preparat podawano 2-3 razy w tygodniu w dawkach po 200 mg żelaza bezpośrednio do dializatora, aż do osiągnięcia indywidualnie wyliczonej dawki kumulacyjnej (średnia dawka kumulacyjna dla Ferinject: 1700 mg). Głównym punktem końcowym był odsetek pacjentów ze zwiększeniem stężenia hemoglobiny o ≥1,0 g/dl po 4 tygodniach. Odsetek ten wyniósł 44,1% w grupie otrzymującej Ferinject wobec 35,3% w grupie otrzymującej kompleks wodorotlenku żelaza z sacharozą (p=0,2254).⁷

Pacjenci niedializowani

Badanie 1VIT04004 porównało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania karboksymaltozy żelazowej (n=147) z doustnym preparatem żelaza (n=103) u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek niewymagających hemodializy. Uczestnicy otrzymujący Ferinject otrzymywali 1000 mg żelaza w punkcie początkowym oraz 500 mg żelaza w 14. i 28. dniu badania (jeśli wysycenie transferyny wynosiło <30%, a stężenie ferrytyny <500 ng/ml). W grupie kontrolnej podawano siarczan żelaza w dawce 65 mg żelaza trzy razy na dobę przez 56 dni. Głównym punktem końcowym był odsetek pacjentów ze zwiększeniem stężenia hemoglobiny o ≥1,0 g/dl w dowolnym momencie badania, który wyniósł 60,54% w grupie Ferinject i 34,7% w grupie przyjmującej doustne preparaty żelaza (p<0,001). Dodatkowo, średnia zmiana stężenia hemoglobiny do 56. dnia badania wyniosła 1,0 g/dl w grupie Ferinject i 0,7 g/dl w grupie kontrolnej (p=0,034).⁸

Skuteczność w gastroenterologii

Choroba zapalna jelit

W randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym VIT-IV-CL-008 porównano skuteczność karboksymaltozy żelazowej z doustnym siarczanem żelaza w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza u pacjentów z chorobą zapalną jelit. Grupa otrzymująca Ferinject (n=111) otrzymywała pojedyncze dawki do 1000 mg żelaza raz w tygodniu do osiągnięcia indywidualnie wyliczonej dawki kumulacyjnej (średnio 1490 mg), natomiast grupa kontrolna (n=49) przyjmowała siarczan żelaza w dawce 100 mg żelaza dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Średni wzrost hemoglobiny w okresie 12 tygodni wyniósł 3,83 g/dl w grupie Ferinject i 3,75 g/dl w grupie otrzymującej siarczan żelaza (p=0,8016), co wykazało co najmniej równoważną skuteczność dożylnej karboksymaltozy żelazowej.⁹

Kolejne badanie FER-IBD-07-COR porównało skuteczność karboksymaltozy żelazowej (n=240) z kompleksem wodorotlenku żelaza z sacharozą (n=235) u pacjentów z nawrotową lub łagodną chorobą zapalną jelit. Pacjenci leczeni produktem Ferinject otrzymywali dawki zgodne z uproszczonym schematem dawkowania opartym na początkowym stężeniu hemoglobiny i masie ciała (maksymalnie 1000 mg żelaza), natomiast pacjenci leczeni kompleksem wodorotlenku żelaza z sacharozą otrzymywali go w dawkach po 200 mg do momentu osiągnięcia obliczonej dawki kumulacyjnej. W 12. tygodniu badania odpowiedź na leczenie (zdefiniowana jako zwiększenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl) wystąpiła u 65,8% pacjentów otrzymujących Ferinject (średnia dawka kumulacyjna: 1414 mg) i u 53,6% pacjentów otrzymujących kompleks wodorotlenku żelaza z sacharozą (średnia dawka kumulacyjna: 1207 mg; p=0,004). Odsetek pacjentów, u których uzyskano wzrost stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl lub powrót stężenia hemoglobiny do wartości prawidłowych, wyniósł 83,8% w grupie otrzymującej Ferinject i 75,9% w grupie otrzymującej kompleks wodorotlenku żelaza z sacharozą (p=0,019).¹⁰

Skuteczność w zdrowiu kobiet

Niedokrwistość poporodowa

W randomizowanym, otwartym badaniu VIT-IV-CL-009 porównano skuteczność karboksymaltozy żelazowej (n=227) z siarczanem żelaza (n=117) u kobiet z niedokrwistością poporodową. Pacjentki w grupie Ferinject otrzymywały dawki do 1000 mg żelaza, aż do osiągnięcia obliczonej dawki kumulacyjnej, natomiast grupa kontrolna przyjmowała 100 mg żelaza w postaci siarczanu żelaza dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Średni wzrost stężenia hemoglobiny w okresie 12 tygodni wyniósł 3,37 g/dl w grupie Ferinject (n=179; średnia dawka kumulacyjna: 1347 mg) i 3,29 g/dl w grupie siarczanu żelaza (n=89), co potwierdziło biorównoważność obu metod leczenia.¹¹

Ciąża

Podczas ciąży stosowanie dożylnych preparatów żelaza powinno być ograniczone do przypadków wyraźnie uzasadnionych klinicznie. Leczenie karboksymaltozą żelazową (Ferinject) należy ograniczyć do drugiego i trzeciego trymestru, gdy korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla matki i płodu.¹²

Badanie FER-ASAP-2009-01, randomizowane i otwarte, porównywało stosowanie produktu Ferinject (n=121) z doustnym siarczanem żelaza (n=115) u kobiet w drugim i trzecim trymestrze ciąży z niedokrwistością z niedoboru żelaza. Uczestniczkom podawano kumulacyjne dawki Ferinject zawierające 1000 mg lub 1500 mg żelaza (średnia dawka: 1029 mg) w oparciu o stężenie hemoglobiny i masę ciała, lub 100 mg żelaza doustnie dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem była podobna w obu grupach (Ferinject: 11,4%; żelazo doustne: 15,3%). Najczęściej zgłaszane zdarzenia niepożądane to nudności, ból górnych partii brzucha oraz ból głowy. Oceny noworodków w skali Apgar oraz wyniki badań parametrów krwi związanych z żelazem były podobne w obu grupach terapeutycznych.¹³

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Karboksymaltoza żelazowa była badana u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat z niedokrwistością z niedoboru żelaza, której najczęstszymi przyczynami były choroby przewodu pokarmowego (np. nieswoiste zapalenie jelit, zapalenie błony śluzowej żołądka wywołane przez Helicobacter pylori, celiakia) oraz obfite krwawienia z macicy.¹⁴

W prospektywnym badaniu farmakokinetycznym/farmakodynamicznym fazy 2 (1VIT13036) oceniano skuteczność karboksymaltozy żelazowej u 35 dzieci o medianie wieku 9,8 lat (zakres: 1,5-17,5 lat). Pacjenci otrzymali produkt Ferinject w dawce 7,5 mg żelaza/kg masy ciała (n=16) lub 15 mg żelaza/kg masy ciała (n=19), przy czym maksymalna dawka wynosiła 750 mg żelaza. Odnotowano zależny od dawki wzrost stężenia hemoglobiny, ferrytyny i wysycenia transferyny. W 35. dniu po wstrzyknięciu średni wzrost stężenia hemoglobiny wyniósł 1,9 (± 1,38) g/dl dla dawki 7,5 mg/kg oraz 2,8 (± 1,15) g/dl dla dawki 15 mg/kg masy ciała.¹⁵

W prospektywnym badaniu III fazy (1VIT17044) porównano skuteczność karboksymaltozy żelazowej z doustną terapią żelazem u dzieci. 40 dzieci o medianie wieku 14,5 lat (zakres: 1-17 lat) otrzymało 2 dawki produktu Ferinject po 15 mg żelaza/kg masy ciała w odstępie 7 dni (maksymalna pojedyncza dawka 750 mg), a 39 dzieci o medianie wieku 14,0 lat (zakres: 1-17 lat) przyjmowało doustnie siarczan żelazawy przez 28 dni. Osiągnięto podobny wzrost stężenia hemoglobiny w obu grupach – średni wzrost od wartości początkowej do 35. dnia wyniósł 2,22 [95% CI: 1,69; 2,75] g/dl po zastosowaniu Ferinject oraz 1,92 [95% CI: 1,43; 2,41] g/dl po doustnym podawaniu siarczanu żelaza. W sumie 87,5% pacjentów w grupie otrzymującej dożylnie żelazo osiągnęło wzrost hemoglobiny >1 g/dl na koniec badania. Istotnie lepsze efekty uzupełniania zapasów żelaza obserwowano po leczeniu Ferinject w porównaniu z doustnym podawaniem siarczanu żelaza, co potwierdzał większy wzrost stężenia ferrytyny od wartości początkowej do 35. dnia (średnia 132,1 [95% CI: 105,44; 158,76] ng/ml dla Ferinject vs. 11,0 [95% CI: -15,62; 37,65] ng/ml dla siarczanu żelaza) oraz wzrost wysycenia transferyny (odpowiednio 24,3 [95% CI: 19,19; 29,41]% vs. 8,7 [95% CI: 3,70; 13,63]%).¹⁶

Monitorowanie ferrytyny po leczeniu zastępczym

Dane z badania VIT-IV-CL-008 wskazują, że stężenie ferrytyny zmniejsza się gwałtownie w okresie 2-4 tygodni po uzupełnieniu niedoborów żelaza, a następnie nieco wolniej. Średnie stężenie ferrytyny nie spadło do poziomu, przy którym rozważano by ponowne leczenie, w ciągu 12-tygodniowej obserwacji w ramach badania. Na podstawie tych danych nie można jednoznacznie określić optymalnego czasu ponownego badania ferrytyny, jednak ocena stężenia ferrytyny przed upływem 4 tygodni od zakończenia leczenia zastępczego jest zbyt wczesna. Zaleca się, aby lekarz przeprowadzał ponowną ocenę stężenia ferrytyny w oparciu o indywidualny stan pacjenta.¹⁷