Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Irbesartan

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania irbesartanu

Badania przedkliniczne stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa substancji leczniczych przed ich zastosowaniem u ludzi. W przypadku irbesartanu, selektywnego antagonisty receptora angiotensyny II, przeprowadzono szereg badań oceniających jego profil bezpieczeństwa w modelach zwierzęcych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego tej substancji czynnej.¹

Toksyczność ogólnoustrojowa i narządowa

W badaniach przedklinicznych nie stwierdzono danych wskazujących na toksyczność ogólnoustrojową ani narządową irbesartanu, gdy stosowany był w dawkach istotnych klinicznie. Toksyczność występowała dopiero przy dawkach znacznie przekraczających te stosowane w praktyce klinicznej.²

Wpływ na parametry hematologiczne

W badaniach bezpieczeństwa przedklinicznego wykazano, że duże dawki irbesartanu powodowały zmniejszenie parametrów krwinek czerwonych. U szczurów efekt ten obserwowano przy dawkach ≥250 mg/kg/dobę, natomiast u makaków przy dawkach ≥100 mg/kg/dobę. Do parametrów, które ulegały obniżeniu należały: erytrocyty, hemoglobina oraz hematokryt.³

Wpływ na nerki

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że bardzo duże dawki irbesartanu (≥500 mg/kg/dobę) powodowały zmiany zwyrodnieniowe w nerkach zarówno u szczurów, jak i makaków. Do obserwowanych zmian należały:⁴

• Śródmiąższowe zapalenie nerek
• Poszerzenie kanalików nerkowych
• Nacieki z bazofilów w kanalikach nerkowych
• Zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu

⁵

Uważa się, że obserwowane zmiany nerkowe są wtórne do przeciwnadciśnieniowego działania irbesartanu, które prowadzi do zmniejszenia przepływu przez nerki. Ponadto, irbesartan powodował rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego u szczurów w dawce ≥90 mg/kg/dobę oraz u makaków w dawce ≥10 mg/kg/dobę. Wszystkie te zmiany uznano za skutek farmakologicznego działania irbesartanu. Co istotne, dla terapeutycznych dawek irbesartanu stosowanych u ludzi, rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nerek wydaje się nie mieć żadnego znaczenia klinicznego.⁶

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

W badaniach przedklinicznych nie wykazano dowodów na mutagenność, klastogenność ani rakotwórczość irbesartanu. Przeprowadzone testy nie ujawniły potencjału genotoksycznego ani kancerogennego tej substancji.^{7 8}

Wpływ na rozrodczość i płodność

W przeprowadzonych badaniach na szczurach płci męskiej i żeńskiej nie zaobserwowano wpływu irbesartanu na płodność ani zdolności rozrodcze, nawet po podaniu dawek doustnych powodujących objawy toksyczności u rodziców (dawki od 50 do 650 mg/kg/dobę), w tym zgon po największych dawkach.⁹

Nie odnotowano znaczącego działania na:¹⁰

• Liczbę ciałek żółtych
• Implantację zarodka
• Liczbę żywych płodów

¹¹

Irbesartan nie miał również wpływu na przeżycie, rozwój lub rozmnażanie potomstwa. Badania na zwierzętach wykazały, że znakowany izotopowo irbesartan jest wykrywany w płodach szczura i królika, co wskazuje na przenikanie substancji przez barierę łożyskową. Dodatkowo stwierdzono, że irbesartan przenika do mleka karmiących samic szczura w okresie laktacji.¹²

Toksyczność rozwojowa

Badania na zwierzętach z użyciem irbesartanu wykazały przemijające działanie toksyczne u płodów szczurzych, które objawiało się jako:¹³

• Poszerzenie miedniczek nerkowych
• Wodniak moczowodu
• Obrzęk podskórny

¹⁴

Co istotne, wszystkie te efekty ustępowały samoistnie po porodzie. U królików obserwowano poronienia lub wczesne resorpcje płodów po dawkach irbesartanu powodujących znaczącą toksyczność u matek, włącznie ze śmiertelnością. Pomimo tych obserwacji, nie stwierdzono działania teratogennego irbesartanu zarówno u szczurów, jak i królików.^{15 16}

Dawki toksyczne w badaniach na zwierzętach

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego irbesartanu

Dane przedkliniczne dotyczące irbesartanu wskazują na dobry profil bezpieczeństwa tej substancji w dawkach terapeutycznych. Efekty toksyczne obserwowane były głównie przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie u ludzi. Obserwowane zmiany w parametrach hematologicznych i nerkach można uznać za skutek farmakologicznego działania irbesartanu jako antagonisty receptora angiotensyny II. Ważne jest, że nie wykazano potencjału mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego tej substancji, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa leków stosowanych przewlekle, jak ma to miejsce w przypadku preparatów przeciwnadciśnieniowych.^{17 18}