Właściwości farmakodynamiczne
Irbesartan

Właściwości farmakodynamiczne irbesartanu – mechanizm działania

Irbesartan należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (typ AT1), preparatów prostych (kod ATC: C09CA04). Jest to silny, aktywny po podaniu doustnym, selektywny antagonista receptora angiotensyny II. Główny mechanizm działania opiera się na blokowaniu wszystkich działań angiotensyny II poprzez receptor AT1, niezależnie od źródła lub drogi syntezy angiotensyny II.¹²

Selektywny antagonizm wobec receptorów angiotensyny II (AT1) prowadzi do zwiększenia stężenia reniny i angiotensyny II w osoczu oraz zmniejszenia stężenia aldosteronu. Co istotne, irbesartan w dawkach terapeutycznych nie wpływa znacząco na stężenie potasu w osoczu.³⁴

Ważną cechą farmakodynamiczną irbesartanu jest brak hamowania działania enzymu konwertującego angiotensynę (ACE, kininaza-II), który odpowiada za wytwarzanie angiotensyny II oraz rozkład bradykininy do nieczynnych metabolitów. Irbesartan nie wymaga aktywacji metabolicznej do wykazania swojej aktywności farmakologicznej.⁵⁶

Skuteczność kliniczna w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Irbesartan efektywnie obniża ciśnienie tętnicze, wywołując jednocześnie niewielkie zmiany częstości akcji serca. Podczas stosowania leku raz na dobę obserwuje się zależność między obniżeniem ciśnienia krwi a dawką, z tendencją do osiągnięcia plateau przy dawkach większych niż 300 mg.⁷⁸

Dawki w zakresie 150-300 mg, podawane jeden raz na dobę, obniżają ciśnienie tętnicze krwi w pozycji stojącej lub siedzącej, mierzone w okresie najmniejszej aktywności dawki (tj. 24 godziny od podania) średnio o 8-13/5-8 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) więcej niż w grupie placebo.⁹¹⁰

Charakterystyka czasowa działania hipotensyjnego

Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi po podaniu irbesartanu następuje w ciągu 3-6 godzin, natomiast działanie hipotensyjne utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny. Po upływie 24 godzin od podania dawki, obniżenie ciśnienia krwi wynosi nadal 60-70% odpowiedniego maksymalnego obniżenia ciśnienia rozkurczowego i skurczowego, występującego podczas stosowania zalecanych dawek.¹¹¹²

Badania wykazały, że podawanie dawki 150 mg raz na dobę powoduje podobne działanie w okresie najmniejszej aktywności dawki i średnio w ciągu 24 godzin, jak podanie tej samej dawki całkowitej w dwóch dawkach na dobę.¹³¹⁴

Początek i czas trwania efektu terapeutycznego

Hipotensyjne działanie irbesartanu występuje wyraźnie w ciągu 1-2 tygodni od rozpoczęcia terapii, a maksymalna skuteczność pojawia się w ciągu 4-6 tygodni. Przeciwnadciśnieniowe działanie preparatu utrzymuje się podczas długotrwałego stosowania. Po odstawieniu leku ciśnienie krwi stopniowo powraca do wartości początkowych, przy czym nie obserwowano nadciśnienia z odbicia.¹⁵¹⁶

Efektywność w terapii skojarzonej

Działania obniżające ciśnienie krwi irbesartanu i tiazydowych leków moczopędnych sumują się. U pacjentów, u których po zastosowaniu irbesartanu w monoterapii nie wystąpiło zadowalające obniżenie ciśnienia krwi, dodanie małej dawki hydrochlorotiazydu (12,5 mg) do irbesartanu raz na dobę, powoduje dalsze, skorygowane względem placebo, obniżenie ciśnienia mierzonego w okresie najmniejszej aktywności leku o 7-10/3-6 mm Hg (skurczowe/rozkurczowe).¹⁷¹⁸

Charakterystyka efektu terapeutycznego w różnych populacjach

Skuteczność irbesartanu nie zależy od wieku ani płci pacjenta. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych leków wpływających na układ renina-angiotensyna, pacjenci z nadciśnieniem tętniczym należący do rasy czarnej słabiej odpowiadają na irbesartan stosowany w monoterapii. Podczas jednoczesnego podawania irbesartanu z hydrochlorotiazydem w małej dawce (np. 12,5 mg na dobę), u pacjentów rasy czarnej działanie przeciwnadciśnieniowe jest zbliżone do obserwowanego u pacjentów rasy białej.¹⁹²⁰

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu irbesartanu na stężenie kwasu moczowego w surowicy lub jego wydalanie z moczem.²¹²²

Skuteczność kliniczna w nefropatii cukrzycowej

Badanie IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial)

Badanie Irbesartanu w Nefropatii Cukrzycowej (IDNT) wykazało, że irbesartan spowalnia postęp choroby nerek u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i jawną proteinurią. IDNT było podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniem, oceniającym zachorowalność i śmiertelność, w którym porównywano irbesartan, amlodypinę i placebo.²³²⁴

W badaniu wzięło udział 1715 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, proteinurią ≥900 mg/dobę i stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie 1,0-3,0 mg/dl. Oceniano długotrwały wpływ (średnio 2,6 roku) irbesartanu na postęp choroby nerek i śmiertelność, niezależnie od przyczyny.²⁵²⁶

Pacjentom stopniowo zwiększano dawkę irbesartanu od 75 mg do dawki podtrzymującej 300 mg, dawkę amlodypiny od 2,5 mg do 10 mg lub podawano placebo, zależnie od tolerancji. Pacjenci ze wszystkich trzech grup otrzymywali typowo od 2 do 4 leków przeciwnadciśnieniowych (np. leki moczopędne, beta-adrenolityki, alfa-adrenolityki) w celu osiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego ≤135/85 mmHg lub zmniejszenia ciśnienia skurczowego o 10 mmHg, jeśli początkowe ciśnienie skurczowe wynosiło >160 mmHg.²⁷²⁸

U 60% pacjentów z grupy placebo uzyskano docelowe wartości ciśnienia tętniczego, natomiast ten odsetek wyniósł 76% u pacjentów otrzymujących irbesartan i 78% w grupie amlodypiny.²⁹³⁰

Irbesartan znacząco zmniejszał względne ryzyko wystąpienia pierwotnego złożonego punktu końcowego, na który składały się: podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, końcowe stadium choroby nerek lub śmiertelność, niezależnie od przyczyny. U około 33% pacjentów z grupy otrzymującej irbesartan wystąpił powyższy pierwotny złożony punkt końcowy, w porównaniu z 39% w grupie placebo i 41% w grupie amlodypiny. Oznacza to względne zmniejszenie ryzyka o 20% w porównaniu z placebo (p = 0,024) i o 23% w porównaniu z amlodypiną (p = 0,006).³¹³²

W analizie poszczególnych składowych pierwotnego złożonego punktu końcowego nie stwierdzono wpływu na ogólną śmiertelność, zaobserwowano natomiast pozytywną tendencję w zmniejszeniu wystąpienia końcowego stadium choroby nerek oraz znamienne zmniejszenie przypadków występowania podwojonego stężenia kreatyniny w surowicy.³³³⁴

Oceniono również skuteczność leczenia w podgrupach pacjentów zgodnych pod względem płci, rasy, wieku, czasu trwania cukrzycy, początkowych wartości ciśnienia tętniczego, stężenia kreatyniny w surowicy i stopnia wydalania albumin z moczem. W podgrupach kobiet i pacjentów rasy czarnej, które stanowiły odpowiednio 32% i 26% ogólnej populacji biorącej udział w badaniu, nie stwierdzono korzystnego wpływu na nerki, chociaż przedział ufności nie wyklucza takiej możliwości.³⁵³⁶

Badanie IRMA 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus)

Badanie kliniczne IRMA 2 (Wpływ Irbesartanu na Mikroalbuminurię u Pacjentów z Nadciśnieniem Tętniczym i Cukrzycą typu 2) wykazało, że irbesartan w dawce 300 mg opóźnia wystąpienie jawnej proteinurii u pacjentów z mikroalbuminurią. IRMA 2 było badaniem kontrolowanym placebo, z użyciem podwójnie ślepej próby, oceniającym zachorowalność u 590 pacjentów z cukrzycą typu 2, mikroalbuminurią (30-300 mg/dobę) i prawidłową czynnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy krwi ≤1,5 mg/dl u mężczyzn i <1,1 mg/dl u kobiet).³⁷³⁸

W badaniu IRMA 2 oceniano długotrwały wpływ (2 lata) irbesartanu na progresję zaburzeń nerkowych prowadzących do wystąpienia klinicznej (jawnej) proteinurii. Kryterium definiującym jawną proteinurię było wydalanie albumin z moczem (UAER) >300 mg/dobę i zwiększenie UAER o co najmniej 30% w stosunku do wartości początkowych.³⁹⁴⁰

Wartość docelowego ciśnienia tętniczego ustalono na ≤135/85 mmHg. Pacjenci, jeżeli zachodziła taka konieczność, otrzymywali dodatkowe leki przeciwnadciśnieniowe (z wyłączeniem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i antagonistów kanału wapniowego pochodnych dihydropirydyny) w celu osiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego.⁴¹⁴²

Podczas gdy we wszystkich leczonych grupach uzyskano podobne wartości ciśnienia tętniczego, u mniejszego odsetka osób w grupie otrzymującej irbesartan w dawce 300 mg (5,2%) wystąpił punkt końcowy jawnej proteinurii, w porównaniu do grupy placebo (14,9%) lub grupy otrzymującej irbesartan w dawce 150 mg (9,7%). Przekładało się to na 70% względne zmniejszenie ryzyka w porównaniu z placebo (p=0,0004) dla większej dawki irbesartanu.⁴³⁴⁴

Podczas trzech pierwszych miesięcy leczenia nie obserwowano towarzyszącej poprawy w szybkości filtracji kłębuszkowej (GFR). Zwolnienie progresji prowadzącej do klinicznej proteinurii było widoczne po trzech miesiącach i utrzymywało się przez ponad 2 lata. Regresja do normoalbuminurii (<30 mg/dobę) występowała częściej w grupie otrzymującej irbesartan w dawce 300 mg (34%) niż w grupie placebo (21%).⁴⁵⁴⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność hipotensyjna irbesartanu została zbadana w populacji pediatrycznej w wieku od 6 do 16 lat. W badaniu wzięło udział 318 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub z czynnikami ryzyka (cukrzyca, wywiad rodzinny w kierunku nadciśnienia tętniczego). Zastosowano trzy poziomy dawek docelowych irbesartanu: 0,5 mg/kg mc. (mała), 1,5 mg/kg mc. (średnia) i 4,5 mg/kg mc. (duża), a efekty oceniano po trzech tygodniach terapii.⁴⁷⁴⁸

Na koniec trzytygodniowego okresu terapii, średnie obniżenie w stosunku do wartości wyjściowej pierwszorzędowej zmiennej skuteczności – skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w pozycji siedzącej (SeSBP), mierzonego w okresie najmniejszej aktywności dawki, wynosiło 11,7 mmHg (dla dawki małej), 9,3 mmHg (dla dawki średniej) i 13,2 mmHg (dla dawki dużej). Istotna różnica pomiędzy poszczególnymi dawkami nie była widoczna.⁴⁹⁵⁰

Uśredniona zmiana rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi w pozycji siedzącej (SeDBP), mierzonego w okresie najmniejszej aktywności dawki, wynosiła: 3,8 mmHg (dla dawki małej), 3,2 mmHg (dla dawki średniej) i 5,6 mmHg (dla dawki dużej).⁵¹⁵²

W ciągu następnych dwóch tygodni pacjenci, na zasadzie randomizacji, zostali ponownie włączeni albo do grupy otrzymującej lek albo placebo. U pacjentów otrzymujących placebo obserwowano zwiększenie SeSBP i SeDBP o 2,4 oraz 2,0 mmHg w porównaniu do zmian, odpowiednio, o +0,1 oraz -0,3 mmHg u pacjentów z grup otrzymujących wszystkie trzy dawki irbesartanu.⁵³⁵⁴

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ang. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), które badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.⁵⁵⁵⁶

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.⁵⁷⁵⁸

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią.⁵⁹⁶⁰

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych różnych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają zastosowanie również do innych leków z tych grup. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.⁶¹⁶²

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.⁶³⁶⁴

Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.⁶⁵⁶⁶