Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Benzoil nadtlenek

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania benzoilu nadtlenku

Benzoilu nadtlenek (Benzoylis peroxidum) jest substancją czynną stosowaną w leczeniu trądziku pospolitego, występującą w wielu preparatach dermatologicznych o różnych stężeniach (25 mg/g, 50 mg/g, 100 mg/g). Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji na podstawie danych z badań toksykologicznych.^{1 2 3}

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej benzoilu nadtlenku przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt dostarczyły następujących informacji dotyczących jego bezpieczeństwa. Po podaniu dootrzewnowym u myszy i szczurów dawka LD 50 wyniosła od 250 do 500 mg/kg masy ciała. U szczurów dawka LD 50 po podaniu per os była znacznie wyższa i wynosiła ponad 950 mg/kg masy ciała.^{4 5}

W dodatkowych badaniach szczurom podawano per os 78% płyn benzoilu nadtlenku w dawce do 5 g/kg masy ciała. Co istotne, wszystkie szczury przeżyły i prawidłowo przybierały na wadze, co wskazuje na stosunkowo niską toksyczność doustną tej substancji.^{6 7}

Badania prowadzono również na psach. U psów, którym podawano dawkę 0,625 g benzoilu nadtlenku na kg karmy, w ciągu 6-tygodniowego okresu obserwacji nie odnotowano żadnych objawów patologicznych. Co szczególnie istotne z punktu widzenia klinicznego zastosowania tej substancji, nie odnotowano objawów toksyczności ogólnoustrojowej po podawaniu miejscowym benzoilu nadtlenku.^{8 9}

Toksyczność przewlekła i badania tolerancji

W badaniach z zastosowaniem preparatów złożonych zawierających benzoilu nadtlenek (np. Belakne Combi) przeprowadzono ocenę toksyczności przewlekłej. Badania tolerancji miejscowej oraz badania toksyczności dawki wielokrotnej podawanej na skórę przeprowadzono u szczurów, psów i świń miniaturowych, w okresie do 13 tygodni. Wykazano w nich miejscowe podrażnienie i możliwość uczulenia, co jest zgodne z oczekiwaniami dotyczącymi produktów zawierających benzoilu nadtlenek.¹⁰

Tolerancja miejscowa

W różnych badaniach oceniających tolerancję miejscową benzoilu nadtlenku, takich jak test w komorze Duhringa, test na oczach królika oraz test Draize’a, odnotowano miejscowe drażniące działanie benzoilu nadtlenku. Jest to istotna informacja z punktu widzenia klinicznego zastosowania tej substancji, gdyż może wyjaśniać obserwowane u pacjentów miejscowe działania niepożądane.^{11 12}

Działanie teratogenne i toksyczność reprodukcyjna

Dla produktów leczniczych Akneroxid 5 i Akneroxid 10 zawierających benzoilu nadtlenek jako jedyną substancję czynną nie przeprowadzono kompleksowych badań nad toksycznym działaniem na rozrodczość. Nie są również dostępne dane na temat stosowania tych produktów leczniczych u kobiet w ciąży.^{13 14}

Jednak w badaniu toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa przeprowadzonym na szczurach, badane grupy narażono na dawki doustne benzoilu nadtlenku do 1000 mg/kg masy ciała/dobę (5 ml/kg). Wykazano, że benzoilu nadtlenek nie ma działania teratogennego i nie wpływa na funkcje reprodukcyjne w dawkach do 500 mg/kg masy ciała/dobę.¹⁵

Ważne jest również uwzględnienie metabolizmu benzoilu nadtlenku. Po podaniu na skórę jest on metabolizowany do kwasu benzoesowego. Istnieją doniesienia o kumulacji kwasu benzoesowego we krwi wcześniaków – najprawdopodobniej wskutek zaburzeń czynności wątroby – co może doprowadzić do kwasicy metabolicznej. Zwiększenie stężenia kwasu benzoesowego w surowicy może ponadto spowodować żółtaczkę jąder podkorowych.^{16 17}

Nie ma danych na temat stężenia benzoilu nadtlenku po zastosowaniu na skórę w mleku kobiet karmiących piersią.^{18 19}

Dodatkowe badania farmakokinetyczne wykazały, że w skórze benzoilu nadtlenek jest szybko i całkowicie metabolizowany do kwasu benzoesowego, który po wchłonięciu do organizmu jest wydalany z moczem, z ograniczoną ekspozycją ogólnoustrojową.²⁰

Działanie mutagenne

Dane dotyczące działania mutagennego benzoilu nadtlenku są ograniczone. Nie ma wystarczających danych z badań nad działaniem mutagennym benzoilu nadtlenku według informacji podanych w charakterystyce produktów leczniczych Akneroxid 5 i Akneroxid 10.^{21 22}

Jednak według informacji podanych w charakterystyce produktu leczniczego Benzacne, badania nie wykazały działania mutagennego benzoilu nadtlenku w teście Amesa.²³

Działanie karcynogenne

Dane dotyczące potencjalnego działania karcynogennego benzoilu nadtlenku są niejednoznaczne i pochodzą z różnych modeli badawczych. W badaniach na modelach zwierzęcych obserwowano promocję rozwoju guzów po podaniu 7,12-dimetylobenzoantracenu (DMBC); natomiast na innym modelu zwierzęcym, po stosowaniu naświetlania promieniowaniem UV, nie stwierdzono takiego działania.^{24 25}

Według danych z charakterystyki produktu leczniczego Benzacne, benzoilu nadtlenek nie jest zaliczany do grupy związków wpływających na powstawanie i rozwój nowotworów. Jednakże dane z kilku badań przeprowadzonych na myszach, które uznawane są za szczególnie podatne na nowotwory, sugerują, że może on działać jako czynnik stymulujący rozrost guzów. Znaczenie kliniczne tych badań dla ludzi nie jest znane.²⁶

Co istotne, nie są znane przypadki powstawania guzów u ludzi po leczeniu benzoilu nadtlenkiem, co sugeruje brak istotnego klinicznie ryzyka karcynogennego przy zastosowaniu terapeutycznym.^{27 28}

Dodatkowo, zgodnie z danymi zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego Belakne Combi, dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.²⁹