Właściwości farmakodynamiczne
Antytrombina

Antytrombina – wprowadzenie

Antytrombina jest glikoproteiną o masie 58 kDa, złożoną z 432 aminokwasów, należącą do nadrodziny serpin (inhibitorów proteaz serynowych). Stanowi jeden z najważniejszych naturalnych inhibitorów układu krzepnięcia krwi, odgrywając kluczową rolę w regulacji procesu hemostazy.¹²³

Mechanizm działania antytrombiny

Antytrombina zawiera dwie funkcjonalnie ważne domeny. Pierwsza z nich zawiera centrum aktywne (reaktywne) i tworzy miejsce cięcia dla proteinaz, takich jak trombina. Ta domena jest niezbędna do tworzenia stabilnego kompleksu proteinaza-inhibitor. Druga domena jest odpowiedzialna za wiązanie glikozoaminoglikanów, umożliwiając interakcje z heparyną i substancjami pochodnymi, które przyspieszają proces unieczynniania trombiny.⁴⁵⁶

Inhibicja czynników krzepnięcia

Antytrombina wykazuje najsilniejsze działanie hamujące w stosunku do trombiny i czynnika Xa, ale jest także inhibitorem dla czynników aktywacji kontaktowej, układu wewnętrzpochodnego oraz kompleksu czynnika VIIa z czynnikiem tkankowym. Aktywność antytrombiny znacząco wzmaga heparyna, natomiast działanie przeciwkrzepliwe heparyny jest ściśle uzależnione od obecności antytrombiny w organizmie.⁷⁸⁹

Metabolizm kompleksów antytrombiny

Po spełnieniu swojej funkcji, utworzone kompleksy inhibitor-enzym układu krzepnięcia są usuwane z krążenia przez układ siateczkowo-śródbłonkowy organizmu.¹⁰¹¹¹²

Poziomy fizjologiczne antytrombiny

U osób dorosłych prawidłowy poziom aktywności antytrombiny wynosi 80-120%. U noworodków poziom ten jest niższy i kształtuje się w granicach 40-60% aktywności obserwowanej u dorosłych.¹³¹⁴¹⁵

Niedobory antytrombiny i ich znaczenie kliniczne

W przypadku wrodzonego niedoboru antytrombiny, poziom tego białka wynosi około 50%. Z kolei poziom, przy którym nabyty niedobór antytrombiny staje się istotny klinicznie, może być różny w zależności od etiologii. U pacjentów z posocznicą, poziom antytrombiny poniżej 50-60% wiąże się z gorszym rokowaniem.<sup data-drug="Atenativ" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wrodzonym niedoborze antytrombiny odsetek ten wynosi około 50%. Poziom, na którym nabyty niedobór antytrombiny staje się istotny klinicznie, może być różny w zależności od etiologii. W obecności posocznicy poziom 16

Kliniczne zastosowanie antytrombiny w różnych stanach patologicznych

Przeprowadzono kilka mniejszych badań dotyczących zastosowania antytrombiny w różnych stanach klinicznych, takich jak rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC), posocznica, stan przedrzucawkowy, terapia L-asparaginazą w ostrej białaczce limfoblastycznej, zamknięcie naczyń żylnych oraz zabiegi chirurgiczne z użyciem aparatury do krążenia pozaustrojowego. W badaniach tych wykazano, że podanie antytrombiny korzystnie wpływa na parametry krzepnięcia, jednak nie przedstawiono przekonujących dowodów na korzystny wpływ na chorobowość i śmiertelność.¹⁷

Antytrombina w posocznicy – badanie KyberSept

Badanie KyberSept było randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym fazy III, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, które zdefiniowało populacje pacjentów z posocznicą odnoszących korzyści z terapii koncentratem antytrombiny w wysokiej dawce. Do grup tych należeli pacjenci z posocznicą o wysokim ryzyku zgonu oraz pacjenci nieotrzymujący jednocześnie heparyny. Szczególnie znaczące korzyści obserwowano u pacjentów z DIC lub wysokim ryzykiem zgonu, którzy nie otrzymywali jednocześnie heparyny.¹⁸

W badaniu KyberSept uczestniczyło 2314 pacjentów z posocznicą, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 30 000 j.m. antytrombiny przez 4 dni (n=1157) lub placebo (n=1157). Analiza podgrupy 698 pacjentów (placebo=346; antytrombina=352), którzy nie otrzymywali jednocześnie heparyny podczas fazy leczenia (dzień 1-4), wykazała, że śmiertelność 28-dniowa była mniejsza w grupie leczonej antytrombiną niż w grupie otrzymującej placebo (37,8% wobec 43,6%; bezwzględna redukcja: 5,8%; współczynnik ryzyka: 0,860 [95% CI 0,725-1,019]). Różnica ta zwiększyła się do dnia 90 (44,9% wobec 52,5%; bezwzględna redukcja: 7,6%; współczynnik ryzyka: 0,851 [0,735-0,987]).¹⁹

Pacjenci z DIC

W podgrupie badania KyberSept zidentyfikowano 563 pacjentów (placebo=277; antytrombina=286), dla których dostępne były wystarczające dane do stwierdzenia DIC. Na początku badania 40,7% pacjentów (229/563) miało DIC. W porównaniu z placebo, u pacjentów z DIC leczonych antytrombiną obserwowano istotną bezwzględną redukcję śmiertelności wynoszącą 14,6% (p=0,024) w dniu 28 i 16,2% (p=0,015) w dniu 90.²⁰

Pacjenci z wysokim ryzykiem zgonu

W innej analizie podgrupy z badania KyberSept, obejmującej pacjentów z wysokim ryzykiem zgonu (przewidywana śmiertelność 30-60%) w momencie włączenia do badania (1008/2314; antytrombina=490; placebo=518), odsetek śmiertelności w grupie otrzymującej antytrombinę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio:

• Dzień 28: 36,9% wobec 40,7% (współczynnik ryzyka [95% CI], 0,907 [0,776-1,059])
• Dzień 56: 42,0% wobec 48,8% (0,859 [0,750–0,985])
• Dzień 90: 45,5% wobec 51,6% (0,883 [0,777-1,005])

²¹

U pacjentów z wysokim ryzykiem zgonu, którzy nie otrzymywali jednocześnie heparyny (antytrombina=140, placebo=162), efekt leczenia na korzyść antytrombiny był wyraźniejszy. Bez jednoczesnego stosowania heparyny, bezwzględna redukcja śmiertelności w grupie otrzymującej antytrombinę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo wynosiła 8,7% w dniu 28 (35,7% wobec 44,4%, współczynnik ryzyka 0,804; 95% CI 0,607-1,064) i 12,3% w dniu 90 (42,8% wobec 55,1%, współczynnik ryzyka 0,776; 95% CI 0,614-0,986).²²

Bezpieczeństwo stosowania – ryzyko krwawienia

W badaniu KyberSept duże krwawienia obserwowano u 5,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo (łącznie n=1155) w porównaniu z 10,0% pacjentów leczonych antytrombiną (łącznie n=1161), co daje ryzyko względne (95% CI) = 1,75 (1,31-2,33). Dla podgrupy pacjentów bez jednoczesnego stosowania heparyny różnica nie osiągnęła istotności statystycznej – krwawienia wystąpiły u 4,6% pacjentów otrzymujących placebo (łącznie n=345) wobec 7,9% otrzymujących antytrombinę (łącznie n=354), RR 1,71 (0,95-3,07). Warto podkreślić, że w innych badaniach suplementacja antytrombiną nie była związana ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.²³

Właściwości farmakologiczne dostępnych preparatów antytrombiny

Dostępne na rynku preparaty antytrombiny pochodzą z ludzkiego osocza i należą do grupy farmakoterapeutycznej środków przeciwzakrzepowych z grupy heparyn (kod ATC: B01AB02). Produkty te występują w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do infuzji o stężeniu 50 j.m./ml.²⁴²⁵²⁶

Dostępne preparaty antytrombiny charakteryzują się następującą aktywnością swoistą:

• Antithrombin III NF Takeda: co najmniej 3 j.m. antytrombiny/mg białka osocza²⁷
• Atenativ: około 2,8 j.m./mg białka²⁸
• Kybernin P: 3,3 j.m. – 8,6 j.m./mg białka²⁹

Moc wszystkich preparatów (j.m.) jest określana za pomocą metody chromogennej zgodnie z Farmakopeą Europejską.³⁰³¹³²