Właściwości farmakodynamiczne peryndoprylu

Peryndopryl, substancja czynna leku Vidotin, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) o kodzie ATC: C09AA04. Tabletki Vidotin dostępne są w dawkach 4 mg oraz 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą, co odpowiada odpowiednio 3,338 mg oraz 6,676 mg peryndoprylu¹.

Mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który jest egzopeptydazą uczestniczącą w przekształcaniu angiotensyny I w angiotensynę II. Enzym ten, nazywany również kinazą, katalizuje dwa kluczowe procesy biochemiczne: przekształcenie angiotensyny I w substancję zwężającą naczynia krwionośne (angiotensynę II) oraz rozpad bradykininy – substancji rozszerzającej naczynia – do nieaktywnego heptapeptydu².

Farmakodynamiczne działanie peryndoprylu opiera się na kilku mechanizmach:

• Hamowanie ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu³
• Redukcja stężenia angiotensyny II skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza (poprzez zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego na uwalnianie reniny)⁴
• Następuje zmniejszenie wydzielania aldosteronu⁵
• Blokowanie ACE powoduje zwiększenie aktywności układów kalikreiny-kininy (zarówno krążących, jak i miejscowych) oraz aktywację układu prostaglandyn⁶

Szczególnie istotne jest, że peryndopryl działa za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu – peryndoprylatu. Inne metabolity leku nie wykazują zdolności hamowania konwertazy angiotensyny w badaniach in vitro⁷.

Skuteczność w nadciśnieniu tętniczym

Peryndopryl wykazuje skuteczność terapeutyczną we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego – od łagodnego, przez umiarkowane, aż do ciężkiego. Lek powoduje redukcję zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, niezależnie od pozycji ciała pacjenta (zarówno leżącej, jak i stojącej)⁸.

Podstawowy mechanizm przeciwnadciśnieniowy polega na zmniejszeniu obwodowego oporu naczyniowego, co bezpośrednio przekłada się na obniżenie ciśnienia tętniczego. W konsekwencji dochodzi do zwiększenia przepływu krwi przez naczynia obwodowe, bez istotnego wpływu na częstość akcji serca⁹.

Lek wywiera także korzystny wpływ na układ nerkowy. Przepływ krwi przez nerki zazwyczaj ulega zwiększeniu, podczas gdy wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) pozostaje na niezmienionym poziomie¹⁰.

Parametry farmakodynamiczne i profil działania

Analiza profilu działania peryndoprylu wskazuje na następujące właściwości farmakodynamiczne:

• Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy występuje między 4 a 6 godziną po podaniu pojedynczej dawki¹¹
• Działanie hipotensyjne utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny¹²
• Skuteczność podczas minimalnego stężenia leku w osoczu wynosi 87-100% skuteczności podczas stężenia maksymalnego¹³
• Efekt hipotensyjny pojawia się szybko, a normalizacja ciśnienia u pacjentów reagujących na leczenie następuje w przeciągu miesiąca¹⁴
• Nie obserwuje się tachyfilaksji (zjawiska stopniowego zmniejszania się efektu terapeutycznego w trakcie przewlekłego stosowania leku)¹⁵
• Przerwanie leczenia nie powoduje efektu nadciśnienia z odbicia¹⁶

Dodatkowo, peryndopryl wykazuje zdolność do zmniejszania przerostu lewej komory serca, co jest istotnym aspektem w leczeniu nadciśnienia tętniczego i zapobieganiu jego powikłaniom¹⁷.

Wpływ na naczynia krwionośne

Udowodniono, że peryndopryl wykazuje wyraźne właściwości wazorelaksacyjne (rozszerzające naczynia krwionośne) u ludzi¹⁸. Wpływ leku na naczynia krwionośne obejmuje:

• Poprawę elastyczności dużych tętnic¹⁹
• Zmniejszenie stosunku grubości błony środkowej do średnicy światła małych tętnic²⁰

Istotną cechą peryndoprylu jest synergistyczne działanie w połączeniu z tiazydowymi lekami moczopędnymi. Takie leczenie skojarzone skutkuje synergizmem addytywnym w obniżaniu ciśnienia tętniczego oraz zmniejsza ryzyko hipokaliemii wywołanej przez diuretyki²¹.

Właściwości w niewydolności serca (dotyczy tabletek o mocy 4 mg)

Peryndopryl wykazuje korzystne działanie u pacjentów z niewydolnością serca, zmniejszając pracę serca poprzez redukcję obciążenia wstępnego (preload) i obciążenia następczego (afterload)²². Badania kliniczne z udziałem pacjentów z niewydolnością serca wykazały:

• Zmniejszenie ciśnienia napełniania zarówno lewej, jak i prawej komory serca²³
• Zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego²⁴
• Zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego²⁵

Należy zwrócić uwagę, że podanie pierwszej dawki 2 mg peryndoprylu pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca nie powodowało istotnego zmniejszenia ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo, co świadczy o bezpieczeństwie inicjacji terapii²⁶.

Skuteczność w stabilnej chorobie niedokrwiennej serca

Peryndopryl wykazuje również skuteczność u pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną serca, co zostało potwierdzone w wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu klinicznym EUROPA²⁷. Badanie to obejmowało 12218 pacjentów powyżej 18 roku życia, którzy zostali przydzieleni do grupy otrzymującej peryndopryl (n=6110) lub placebo (n=6108).

Charakterystyka populacji badanej w EUROPA:

• Pacjenci ze stabilną chorobą niedokrwienną serca bez objawów klinicznych niewydolności serca²⁸
• 90% uczestników przebyło w przeszłości zawał mięśnia sercowego i/lub zabieg rewaskularyzacji²⁹
• Większość pacjentów przyjmowała peryndopryl jako uzupełnienie standardowego leczenia (leki przeciwpłytkowe, leki hipolipemizujące, beta-adrenolityki)³⁰

Głównym kryterium oceny skuteczności w badaniu EUROPA była łączna częstość występowania: zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem i/lub zatrzymań czynności serca z udaną resuscytacją³¹.

Wyniki badania EUROPA jednoznacznie wykazały skuteczność peryndoprylu:

• Leczenie peryndoprylem (8 mg z tert-butyloaminą, co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę spowodowało istotne bezwzględne zmniejszenie ryzyka osiągnięcia głównego punktu końcowego o 1,9%<sup data-drug="Vidotin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie peryndoprylem z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało istotne bezwzględne zmniejszenie ryzyka osiągnięcia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p32
• Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 20% (95% CI [9,4; 28,6], p<0,001)<sup data-drug="Vidotin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie peryndoprylem z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało istotne bezwzględne zmniejszenie ryzyka osiągnięcia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p33
• W podgrupie pacjentów z przebytym zawałem mięśnia sercowego i/lub po zabiegu rewaskularyzacji bezwzględne zmniejszenie ryzyka było jeszcze większe i wyniosło 2,2%, co odpowiadało względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6], p<0,001)<sup data-drug="Vidotin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z przebytym zawałem mięśnia sercowego i (lub) po zabiegu rewaskularyzacji obserwowano bezwzględne zmniejszenie ryzyka osiągnięcia głównego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p34

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Zgodnie z dostępnymi danymi, nie określono jednoznacznie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności peryndoprylu u pacjentów pediatrycznych poniżej 18. roku życia³⁵. Przeprowadzono jednak otwarte, nieporównawcze badanie kliniczne z udziałem 62 dzieci w wieku od 2 do 15 lat z nadciśnieniem tętniczym i współczynnikiem przesączania kłębuszkowego >30 mL/min/1,73 m² ^{30 mL/min/1,73 m2, pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg mc”>36}.

W badaniu pediatrycznym:

• Pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg masy ciała ^{30 mL/min/1,73 m2, pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg mc”>37}
• Dawki były indywidualnie dostosowywane do profilu pacjenta i uzyskanych wartości ciśnienia tętniczego, maksymalnie do 0,135 mg/kg mc./dobę³⁸
• 59 pacjentów ukończyło 3-miesięczny okres badania, a 36 pacjentów ukończyło przedłużoną fazę badania (obserwacja przez co najmniej 24 miesiące, średni okres badania: 44 miesiące)³⁹
• Ciśnienie krwi (skurczowe i rozkurczowe) pozostawało stabilne od włączenia do ostatniej oceny u pacjentów uprzednio leczonych innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, a u pacjentów wcześniej nieleczonych uległo obniżeniu⁴⁰
• Ponad 75% dzieci osiągnęło wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego poniżej 95 percentyla podczas ostatniej oceny⁴¹
• Profil bezpieczeństwa był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa peryndoprylu⁴²

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Istotne są dane z badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II (podwójna blokada układu RAA). Przeprowadzono dwa duże, randomizowane badania:

• ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych⁴³
• VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – obejmujące pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową⁴⁴

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie w porównaniu z monoterapią⁴⁵.

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie dla wszystkich inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową⁴⁶.

Dodatkowe informacje dostarczyło badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego⁴⁷. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych⁴⁸. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu z grupą placebo⁴⁹
• Zwiększoną częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w porównaniu z grupą placebo⁵⁰

Powyższe wyniki potwierdzają brak korzyści z jednoczesnego stosowania leków blokujących układ renina-angiotensyna-aldosteron przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku działań niepożądanych.