Właściwości farmakodynamiczne leku VELETRI

VELETRI (epoprostenol sodowy) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych, hamujących agregację płytek z wyłączeniem heparyny (kod ATC: B01AC09). Produkt charakteryzuje się wyższą wartością pH w porównaniu z innymi preparatami zawierającymi epoprostenol, co wynika z zastosowania argininy zamiast glicyny jako bufora. Arginina ma mniejszą pojemność buforową, co wpływa na zakres pH rozcieńczonego roztworu – wartość ta maleje wraz z rozcieńczeniem od 12,0 dla stężenia 90 000 ng/ml, poprzez 11,7 dla stężenia 45 000 ng/ml, do 11,0 dla stężenia 3 000 ng/ml.¹

Mechanizm działania

Epoprostenol jest jednosodową solą naturalnie występującej prostaglandyny produkowanej przez błonę wewnętrzną naczyń krwionośnych. Substancja ta wyróżnia się jako najsilniejszy znany inhibitor agregacji płytek krwi, a także jako silny lek rozszerzający naczynia. Większość efektów farmakologicznych epoprostenol wywiera poprzez stymulację cyklazy adenylowej, co prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego 3’5′ adenozynomonofosforanu (cAMP). W badaniach na ludzkich płytkach krwi zaobserwowano sekwencję stymulacji cyklazy adenylowej i następującej po niej aktywacji fosfodiesterazy. Podwyższone stężenie cAMP reguluje wewnątrzkomórkową koncentrację wapnia poprzez stymulację jego usuwania, co finalnie hamuje agregację płytek krwi poprzez zmniejszenie stężenia wapnia w cytoplazmie, od którego zależne są zmiany kształtu płytek, agregacja i reakcje uwalniania.²

Działania farmakodynamiczne

W badaniach farmakodynamicznych dowiedziono, że infuzja epoprostenolu z szybkością 4 nanogramy/kg mc./min przez 30 minut nie wpływa istotnie na częstość akcji serca ani ciśnienie tętnicze krwi, chociaż może powodować zaczerwienienie twarzy.³

Wpływ na parametry hemodynamiczne w tętniczym nadciśnieniu płucnym

Dożylna infuzja epoprostenolu trwająca do 15 minut wywołuje zależne od dawki:

• zwiększenie wskaźnika sercowego (CI) – co oznacza poprawę wydajności pracy serca⁴
• zwiększenie pojemności wyrzutowej (SV) – co przekłada się na większą objętość krwi pompowanej przez serce podczas jednego skurczu⁵
• zmniejszenie naczyniowego oporu płucnego (PVR) – co ułatwia przepływ krwi przez płuca⁶
• zmniejszenie całkowitego oporu płucnego (TPR) – co poprawia ogólną hemodynamikę płucną⁷
• zmniejszenie średniego układowego ciśnienia tętniczego (SAPm) – co odciąża pracę serca⁸

Wpływ epoprostenolu na średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (PAPm) u pacjentów z samoistnym lub wrodzonym nadciśnieniem płucnym był zmienny i niewielki.⁹

Wpływ na parametry hematologiczne w hemodializie

Działanie epoprostenolu na agregację płytek krwi wykazuje zależność od dawki w zakresie 2 do 16 ng/kg mc./min podawanego dożylnie. Przy dawkach równych lub większych niż 4 ng/kg mc./min obserwuje się znaczące zahamowanie agregacji płytek krwi indukowanej przez adenozynodifosforan.¹⁰

Efekt epoprostenolu na płytki krwi zanika w ciągu 2 godzin od zakończenia infuzji, a parametry hemodynamiczne powracają do wartości wyjściowych w ciągu 10 minut od zakończenia 60-minutowej infuzji w dawkach od 1 do 16 ng/kg mc./min.¹¹

Wyższe dawki epoprostenolu (20 ng/kg mc./min) powodują rozproszenie krążących agregatów płytek krwi oraz mogą nawet dwukrotnie wydłużyć czas krwawienia powierzchniowego.¹²

Epoprostenol zwiększa aktywność przeciwkrzepliwą heparyny o około 50%, prawdopodobnie poprzez zmniejszenie uwalniania czynnika neutralizującego heparynę.¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania w samoistnym lub wrodzonym nadciśnieniu płucnym

Długotrwałe stosowanie epoprostenolu w ciągłej infuzji u pacjentów z samoistnym lub wrodzonym tętniczym nadciśnieniem płucnym oceniano w dwóch prospektywnych badaniach prowadzonych metodą otwartą z randomizacją, trwających 8 i 12 tygodni (odpowiednio, N=25 i N=81). W badaniach porównywano skuteczność epoprostenolu w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym względem samego leczenia konwencjonalnego. Leczenie konwencjonalne obejmowało różne kombinacje:¹⁴

• Leki przeciwzakrzepowe – stosowane zasadniczo u wszystkich pacjentów¹⁵
• Doustne leki rozszerzające naczynia krwionośne – u 50-67% pacjentów¹⁶
• Leki moczopędne – u 50-67% pacjentów¹⁷
• Digoksyna – u 50-67% pacjentów¹⁸
• Tlenoterapia – u około 50% pacjentów¹⁹

Prawie wszyscy pacjenci byli sklasyfikowani do klasy czynnościowej III lub IV według NYHA, a tylko 2 pacjentów zakwalifikowano do klasy II. Mediana wartości początkowych dla testu marszu 6-minutowego wynosiła 301 metrów w grupie otrzymującej epoprostenol z leczeniem konwencjonalnym i 266 metrów w grupie otrzymującej wyłącznie leczenie konwencjonalne.²⁰

Wpływ na parametry hemodynamiczne

W badaniach zaobserwowano statystycznie istotne różnice pomiędzy grupami w zakresie następujących parametrów:

Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w zakresie średniego układowego ciśnienia tętniczego między badanymi grupami (-4,33 vs. -3,05 mmHg). Korzystny wpływ na parametry hemodynamiczne utrzymywał się przez co najmniej 36 miesięcy w badaniu prowadzonym metodą otwartą bez randomizacji.²¹

Wpływ na wydolność wysiłkową i przeżycie

U pacjentów otrzymujących epoprostenol dożylnie w ciągłej infuzji w połączeniu z leczeniem konwencjonalnym (N=52) zaobserwowano statystycznie istotną poprawę wydolności wysiłkowej, mierzonej testem marszu 6-minutowego, w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie leczenie konwencjonalne (N=54). Poprawa ta utrzymywała się przez 8-12 tygodni leczenia, przy czym:²²

• Mediana zmiany względem wartości początkowej wyniosła +49 metrów w grupie epoprostenolu wobec -4 metrów w grupie kontrolnej²³
• Średnia zmiany względem wartości początkowej wyniosła +55 metrów w grupie epoprostenolu wobec -4 metrów w grupie kontrolnej²⁴

Poprawa wydolności wysiłkowej była obserwowana już w pierwszym tygodniu leczenia.²⁵

W 12-tygodniowym badaniu zaobserwowano istotną poprawę przeżycia u pacjentów sklasyfikowanych do III i IV klasy wg NYHA. W grupie otrzymującej wyłącznie leczenie konwencjonalne zmarło 8 z 40 pacjentów (20%), natomiast w grupie 41 pacjentów otrzymujących epoprostenol nie odnotowano żadnego zgonu (p=0,003).²⁶

Badania w tętniczym nadciśnieniu płucnym w przebiegu twardziny układowej

Skuteczność długotrwałej ciągłej infuzji epoprostenolu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej (PAH/SSD) oceniano w prospektywnym badaniu prowadzonym metodą otwartą z randomizacją, trwającym 12 tygodni. W badaniu porównywano terapię skojarzoną epoprostenolu z leczeniem konwencjonalnym (N=56) ze stosowaniem samego leczenia konwencjonalnego (N=55).²⁷

Charakterystyka pacjentów i stosowane leczenie konwencjonalne:

• Klasyfikacja NYHA: większość pacjentów w klasie III lub IV, pięciu pacjentów w klasie II²⁸
• Leczenie konwencjonalne obejmowało:
  • Leki przeciwzakrzepowe – u prawie wszystkich pacjentów²⁹
  • Tlenoterapia i leki moczopędne – u 2/3 pacjentów³⁰
  • Doustne leki rozszerzające naczynia – u 40% pacjentów³¹
  • Digoksyna – u 1/3 pacjentów³²

Głównym kryterium oceny skuteczności była poprawa wydolności w teście marszu 6-minutowego. Mediana wartości początkowych wynosiła 270 metrów w grupie epoprostenolu z leczeniem konwencjonalnym i 240 metrów w grupie otrzymującej wyłącznie leczenie konwencjonalne.³³

Po 12 tygodniach leczenia zaobserwowano statystycznie istotną poprawę parametrów hemodynamicznych u pacjentów otrzymujących epoprostenol w porównaniu z grupą kontrolną, w tym:³⁴

• Zwiększenie wskaźnika sercowego (CI)³⁵
• Zmniejszenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (PAPm)³⁶
• Zmniejszenie średniego ciśnienia w prawym przedsionku (RAPm)³⁷
• Zmniejszenie płucnego oporu naczyniowego (PVR)³⁸
• Zmniejszenie średniego układowego ciśnienia tętniczego (SAPm)³⁹