Właściwości farmakokinetyczne
Toselix forte 1,5 mg/ml

Wprowadzenie do farmakokinetyki butamiratu

Butamirat cytrynian, substancja czynna produktu leczniczego Toselix forte (1,5 mg/ml, syrop), wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie przeciwkaszlowe. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów, jakim podlega lek w organizmie pacjenta – od momentu podania aż do wydalenia. Należy podkreślić, że po podaniu doustnym butamirat ulega szybkiej hydrolizie do dwóch głównych metabolitów: kwasu fenylo-2-masłowego oraz dietyloaminoetoksyetanolu, które również wykazują działanie przeciwkaszlowe.¹

Proces wchłaniania

Butamirat w postaci estru (cytrynianu) charakteryzuje się szybkim i dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Hydroliza do dwóch głównych metabolitów – kwasu fenylo-2-masłowego i dietyloaminoetoksyetanolu – przebiega w sposób proporcjonalny w zakresie dawek 22,5 do 90 mg.²

Po podaniu doustnym butamiratu cytrynianu można wykryć jego obecność we krwi już po 5-10 minutach od przyjęcia dawek 22,5 mg, 45 mg, 67,5 mg i 90 mg. Dla wszystkich badanych dawek maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu godziny od momentu podania. W przypadku największej badanej dawki (90 mg) stężenie maksymalne wynosi średnio 16,1 nanogramów/ml.³

Kinetyka metabolitów w fazie wchłaniania

Dla dwóch głównych metabolitów butamiratu obserwuje się następującą kinetykę w fazie wchłaniania:

• Kwas fenylo-2-masłowy – osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 1,5 godziny od momentu podania butamiratu cytrynianu. Najwyższe stężenie obserwuje się po dawce 90 mg, gdy osiąga wartość 3052 ng/ml.⁴
• Dietyloaminoetoksyetanol – osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 0,67 godziny od momentu podania butamiratu cytrynianu. Największa wartość osiągana jest po podaniu dawki 90 mg i wynosi 160 ng/ml.⁵

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu jednoczesnego przyjmowania posiłku na wchłanianie leku.⁶

Dystrybucja w organizmie

Butamirat cytrynian charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (Vd), która waha się w granicach od 81 do 112 litrów (wartość zależna od masy ciała pacjenta wyrażonej w kilogramach). Substancja w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza.⁷

Wiązanie metabolitów z białkami osocza jest zróżnicowane:

• Kwas fenylo-2-masłowy – wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący średnio od 89,3% do 91,6% w zakresie dawek 22,5 do 90 mg.⁸
• Dietyloaminoetoksyetanol – wiąże się z białkami osocza w mniejszym stopniu, średnio od 28,8% do 45,7%.⁹

Brak jest danych dotyczących przenikania butamiratu przez barierę łożyskową oraz do mleka matki.¹⁰

Metabolizm butamiratu

Butamirat podlega szybkiej i całkowitej hydrolizie, prowadzącej głównie do powstania dwóch metabolitów: kwasu fenylo-2-masłowego i dietyloaminoetoksyetanolu. Badania przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt wykazały, że obydwa te metabolity zachowują działanie przeciwkaszlowe.¹¹

Metabolizm wtórny obejmuje:

• Kwas fenylo-2-masłowy – ulega dalszej częściowej hydroksylacji w pozycji „para”.¹²
• Dietyloaminoetoksyetanol – brak danych dotyczących dalszego metabolizmu tego alkoholowego metabolitu u ludzi.¹³

Eliminacja leku

Metabolity butamiratu są wydalane głównie przez nerki. W przypadku metabolitów kwasowych wydalanie następuje w dużej ilości w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym. Stężenie sprzężonego kwasu fenylo-2-masłowego jest znacznie większe w moczu niż w osoczu.¹⁴

Butamirat można wykryć w moczu do 48 godzin po zażyciu leku. W próbkach pobranych po 96 godzinach zawartość butamiratu w moczu wynosi około:

• 0,02% dla dawki 22,5 mg
• 0,02% dla dawki 45 mg
• 0,03% dla dawki 67,5 mg
• 0,03% dla dawki 90 mg

¹⁵

Butamirat w większym stopniu wydzielany jest do moczu w postaci metabolitów: dietyloaminoetoksyetanolu lub niesprzężonego kwasu fenylo-2-masłowego niż w postaci niezmienionej.¹⁶

Okres półtrwania

Średnie wartości okresu półtrwania (t½) dla poszczególnych związków wynoszą:

¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Brak jest danych dotyczących wpływu zaburzeń czynności wątroby lub nerek na parametry farmakokinetyczne butamiratu. Ta luka w wiedzy klinicznej może być istotna przy ustalaniu dawkowania u pacjentów z niewydolnością tych narządów.¹⁸