Właściwości farmakodynamiczne leku Telmisartan HCT EGIS

Telmisartan HCT EGIS należy do grupy farmakoterapeutycznej oznaczonej kodem ATC: C09DA07, obejmującej antagonistów angiotensyny II i diuretyki. Jest to produkt złożony zawierający dwie substancje czynne: telmisartan (antagonista receptora angiotensyny II) oraz hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy). Kombinacja tych substancji wykazuje synergistyczne działanie przeciwnadciśnieniowe, powodując redukcję ciśnienia tętniczego w większym stopniu niż każdy składnik stosowany w monoterapii. Podawany raz na dobę preparat zapewnia efektywne i regularne obniżenie ciśnienia krwi w całym zakresie dawek terapeutycznych.¹

Mechanizm działania składników preparatu

Telmisartan jest doustnym, wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II podtypu 1 (AT1). Charakteryzuje się bardzo wysokim powinowactwem do receptora AT1, co pozwala na wypieranie angiotensyny II z miejsc wiązania. Wiązanie telmisartanu z receptorem jest długotrwałe i selektywne – nie wykazuje on powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych receptorów AT. Cechą charakterystyczną telmisartanu jest brak jakiegokolwiek działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1.²

Działanie farmakologiczne telmisartanu polega na zmniejszeniu stężenia aldosteronu w osoczu. Nie hamuje on aktywności reninowej osocza, nie blokuje kanałów jonowych ani nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), odpowiedzialnego również za rozkład bradykininy. Dzięki temu nie wywołuje nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą.³

U zdrowych ochotników dawka 80 mg telmisartanu niemal całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. Efekt hamujący utrzymuje się przez 24 godziny i jest wciąż mierzalny do 48 godzin.⁴

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni wyjaśniony. Wiadomo jednak, że tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżonych proporcjach. Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, zwiększenia aktywności reniny w osoczu oraz zwiększenia wydzielania aldosteronu, co skutkuje zwiększonym wydalaniem potasu i wodorowęglanów z moczem oraz obniżeniem stężenia potasu w surowicy.⁵

Co istotne, jednoczesne podawanie telmisartanu przeciwdziała utracie potasu związanej z działaniem hydrochlorotiazydu poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron. Po podaniu hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się po około 2 godzinach, osiąga maksimum po około 4 godzinach, a działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.⁶

Skuteczność kliniczna w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest zwykle po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres stosowania leku. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia wykazały, że działanie hipotensyjne telmisartanu jest stabilne przez całą dobę, włączając ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki. Potwierdzają to badania kliniczne kontrolowane placebo, w których współczynnik minimalnego do maksymalnego efektu hipotensyjnego (tzw. „through to peak ratio”) wynosił stale powyżej 80%, zarówno przy dawce 40 mg, jak i 80 mg.⁷

Telmisartan obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, nie wpływając na częstość akcji serca. Efektywność hipotensyjna telmisartanu jest porównywalna z innymi klasami leków przeciwnadciśnieniowych, co wykazano w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁸

W przypadku przerwania leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze powraca stopniowo do wartości wyjściowych w ciągu kilku dni, bez zjawiska nagłego wzrostu ciśnienia (tzw. „rebound hypertension”). W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących telmisartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych telmisartanem.⁹

Skuteczność różnych dawek leku w badaniach klinicznych

W podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli ciśnienia przy dawce 80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorotiazydu, wykazano dodatkowy efekt obniżający ciśnienie po zastosowaniu dawki 80 mg/25 mg. Różnica ta wynosiła 2,7/1,6 mmHg (ciśnienie skurczowe/rozkurczowe) w porównaniu do pacjentów kontynuujących leczenie dawką 80 mg/12,5 mg. W dalszej obserwacji pacjentów leczonych dawką 80 mg/25 mg odnotowano dalszą redukcję ciśnienia, prowadzącą do całkowitego obniżenia o 11,5/9,9 mmHg (skurczowe/rozkurczowe).¹⁰

W łącznej analizie dwóch podobnych 8-tygodniowych badań klinicznych porównujących preparat telmisartan/hydrochlorotiazyd 80 mg/25 mg z walsartanem/hydrochlorotiazydem 160 mg/25 mg (n=2121 pacjentów) wykazano istotnie większy efekt hipotensyjny kombinacji telmisartanu z hydrochlorotiazydem – różnica wynosiła 2,2/1,2 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) na korzyść Telmisartan HCT EGIS.¹¹

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Badanie ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and In Combination with Rampiril Global Endpoint Trial) objęło 25620 pacjentów w wieku ≥55 lat z chorobą wieńcową, udarem mózgu, przemijającym napadem niedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi objawami uszkodzenia narządów docelowych. Pacjentów przydzielono losowo do trzech grup otrzymujących: telmisartan 80 mg (n=8542), ramipryl 10 mg (n=8576) lub kombinację obu leków (n=8502). Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku.¹²

Wyniki badania wykazały porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem oraz hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca). Częstość występowania tego punktu końcowego wynosiła 16,7% w grupie telmisartanu i 16,5% w grupie ramiprylu (współczynnik ryzyka 1,01; 97,5% CI 0,93-1,10; p=0,0019). Śmiertelność całkowita wyniosła 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu.¹³

Podobną skuteczność telmisartanu i ramiprylu wykazano także w odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem), który był pierwszorzędowym punktem końcowym w referencyjnym badaniu HOPE (współczynnik ryzyka 0,99; 97,5% CI 0,90-1,08; p=0,0004).¹⁴

U pacjentów leczonych telmisartanem rzadziej występowały kaszel i obrzęk naczynioruchowy niż u pacjentów otrzymujących ramipryl, natomiast częściej zgłaszano przypadki niedociśnienia tętniczego.¹⁵

Leczenie skojarzone telmisartanem i ramiprylem nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Co więcej, w grupie stosującej leczenie skojarzone zaobserwowano wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i ogólnych oraz częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń. Z tego powodu jednoczesne stosowanie telmisartanu i ramiprylu nie jest zalecane w tej populacji pacjentów.¹⁶

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND uczestniczyli pacjenci nietolerujący inhibitorów ACE, spełniający pozostałe kryteria włączenia analogiczne jak w badaniu ONTARGET. Pacjentom losowo przydzielano telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972) jako uzupełnienie standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) między grupami – 15,7% w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo (współczynnik ryzyka 0,92; 95% CI 0,81-1,05; p=0,22).¹⁷

Wykazano jednak korzyść ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem) – współczynnik ryzyka 0,87 (95% CI 0,76-1,00; p=0,048). Nie stwierdzono natomiast korzyści w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI 0,85-1,24).¹⁸

Badanie PRoFESS

Badanie PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) przeprowadzono z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy niedawno przebyli udar mózgu. W badaniu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy u pacjentów przyjmujących telmisartan w porównaniu do grupy placebo (0,70% vs 0,49%; współczynnik ryzyka 1,43; 95% CI 1,00-2,06). Częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była również wyższa w grupie telmisartanu (0,33%) niż w grupie placebo (0,16%; współczynnik ryzyka 2,07; 95% CI 1,14-3,76). Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy może być przypadkowe lub związane z nieznanym dotąd mechanizmem.¹⁹

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET i VA NEPHRON-D – oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Szczegóły dotyczące badania ONTARGET opisano wcześniej. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁰

Oba badania nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne leków z tych grup, wnioski te mają zastosowanie również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.²¹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Również zdarzenia niepożądane i ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) były częściej zgłaszane w grupie aliskirenu.²²

Nieczerniakowy rak skóry

Badania epidemiologiczne wskazują na istnienie zależności między skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu a ryzykiem rozwoju nieczerniakowego raka skóry. W jednym badaniu obejmującym 71533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), z odpowiednio dobranymi grupami kontrolnymi (430833 i 172462 osób), wykazano wyraźną zależność od dawki skumulowanej. Intensywne stosowanie hydrochlorotiazydu (dawka skumulowana ≥50000 mg) wiązało się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju BCC (skorygowany iloraz szans OR 1,29; 95% CI 1,23-1,35) oraz SCC (OR 3,98; 95% CI 3,68-4,31).²³

Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem wargi (SCC) a ekspozycją na hydrochlorotiazyd. W badaniu tym do 633 przypadków raka wargi dobrano 63067 osób z populacji kontrolnej. Wykazano zależność odpowiedzi od dawki skumulowanej: skorygowany OR wynosił 2,1 (95% CI 1,7-2,6), zwiększając się do 3,9 (95% CI 3,0-4,9) przy intensywnym stosowaniu leku (~25000 mg) i aż do 7,7 (95% CI 5,7-10,5) przy najwyższych dawkach skumulowanych (~100000 mg).²⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań telmisartanu/hydrochlorotiazydu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym.²⁵