Właściwości farmakodynamiczne
Telmabax 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Telmabax

Telmisartan, substancja czynna preparatu Telmabax, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09CA07). Jest to lek stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz w prewencji chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka.¹

Mechanizm działania

Telmisartan jest czynnym, wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II, działającym na podtyp AT₁. Działa poprzez wysokie powinowactwo do receptora, wypierając angiotensynę II z miejsc wiązania z podtypem AT₁, który odpowiada za znany mechanizm działania angiotensyny II. Charakterystyczne dla telmisartanu jest to, że nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego w stosunku do receptora AT₁, a połączenie z receptorem ma charakter długotrwały.²

Istotną cechą telmisartanu jest jego wysoka selektywność – lek nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT₂ oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT. Należy zaznaczyć, że funkcja tych receptorów nie jest w pełni poznana, podobnie jak skutki ich nadmiernego pobudzenia przez angiotensynę II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu.³

Działanie farmakologiczne telmisartanu obejmuje:

• Zmniejszenie stężenia aldosteronu w organizmie
• Brak wpływu na aktywność reninową osocza
• Brak blokowania kanałów jonowych
• Brak hamowania aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy

⁴

Dzięki braku hamowania rozkładu bradykininy, telmisartan nie powoduje nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy, co stanowi przewagę nad inhibitorami konwertazy angiotensyny.⁵

W badaniach farmakodynamicznych wykazano, że dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i można je stwierdzić nawet po 48 godzinach od podania leku.⁶

Skuteczność kliniczna w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego

Po rozpoczęciu leczenia telmisartanem efekt hipotensyjny rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin od podania pierwszej dawki. Maksymalna skuteczność przeciwnadciśnieniowa jest osiągana po 4-8 tygodniach leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.⁷

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdzają, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny od przyjęcia leku, włączając w to także okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem kolejnej dawki. W badaniach kontrolowanych placebo stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego (wskaźnik T/P – trough-to-peak ratio) stale wynosił powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg.⁸

W zakresie zależności efektu od dawki zaobserwowano wyraźny związek pomiędzy czasem powrotu do wartości prawidłowych a dawką leku w przypadku ciśnienia skurczowego. Natomiast dla ciśnienia rozkurczowego dane w tym zakresie są niespójne.⁹

Telmisartan skutecznie obniża zarówno ciśnienie rozkurczowe, jak i skurczowe krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, nie wpływając przy tym na częstość akcji serca. Wkład działania moczopędnego i zwiększającego wydalanie sodu z moczem w całościowy efekt hipotensyjny telmisartanu nie został ostatecznie określony.¹⁰

W badaniach klinicznych wykazano, że skuteczność telmisartanu w obniżaniu ciśnienia tętniczego jest porównywalna z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak amlodypina, atenolol, enalapril, hydrochlorotiazyd oraz lizynopryl.¹¹

Po nagłym przerwaniu leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze wraca do wartości wyjściowych stopniowo, w ciągu kilku dni, bez zjawiska odbicia (rebound effect).¹²

Warto podkreślić, że w badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących metody leczenia przeciwnadciśnieniowego, częstość występowania suchego kaszlu była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych telmisartanem niż u pacjentów przyjmujących inhibitory konwertazy angiotensyny.¹³

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Skuteczność telmisartanu w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym została oceniona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych: ONTARGET i TRANSCEND.¹⁴

Badanie ONTARGET

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) objęło 25 620 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, u których w wywiadzie stwierdzono:

• Chorobę niedokrwienną serca
• Udar mózgu
• Przemijający napad niedokrwienny
• Chorobę tętnic obwodowych
• Cukrzycę typu 2 z powikłaniami narządowymi (np. retinopatią, przerostem lewej komory serca, makro- lub mikroalbuminurią)

¹⁵

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup terapeutycznych:

• Telmisartan w dawce 80 mg (n=8542)
• Ramipryl w dawce 10 mg (n=8576)
• Terapia skojarzona telmisartan 80 mg + ramipryl 10 mg (n=8502)

Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku.¹⁶

Wyniki badania ONTARGET wykazały, że telmisartan wykazuje podobną skuteczność do ramiprylu w redukcji ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, który obejmował:

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Zawał serca niezakończony zgonem
• Udar mózgu niezakończony zgonem
• Hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca

¹⁷

Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była porównywalna w grupie telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu względem ramiprylu wyniósł 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (nie gorszy niż) = 0,0019 z marginesem 1,13). Wskaźnik śmiertelności z przyczyn ogólnych wyniósł 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu.¹⁸

Telmisartan okazał się również porównywalnie skuteczny jak ramipryl w zapobieganiu drugorzędowemu punktowi końcowemu, który odpowiadał pierwszorzędowemu punktowi końcowemu badania HOPE (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem). Współczynnik ryzyka wyniósł 0,99 (97,5% CI 0,90-1,08, p (nie gorszy niż) = 0,0004).¹⁹

Badanie TRANSCEND

Badanie TRANSCEND objęło pacjentów nietolerujących inhibitorów ACE, którzy zostali przydzieleni według tych samych kryteriów włączenia co w badaniu ONTARGET do grupy stosującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), jako uzupełnienie standardowej terapii. Średni okres obserwacji wyniósł 4 lata i 8 miesięcy.²⁰

W badaniu TRANSCEND nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) między grupą telmisartanu (15,7%) a grupą placebo (17,0%). Współczynnik ryzyka wyniósł 0,92 (95% CI 0,81-1,05, p = 0,22).²¹

Natomiast wykazano korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo w zakresie drugorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem. Współczynnik ryzyka wyniósł 0,87 (95% CI 0,76-1,00, p = 0,048).²²

Nie stwierdzono natomiast korzystnego wpływu terapii telmisartanem na częstość występowania śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85-1,24).²³

Profil bezpieczeństwa w badaniach klinicznych

W badaniach klinicznych odnotowano, że kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u pacjentów stosujących ramipryl. Z kolei niedociśnienie tętnicze było zgłaszane częściej u pacjentów otrzymujących telmisartan.²⁴

Kombinacja telmisartanu z ramiprylem nie przyniosła dodatkowych korzyści w porównaniu z monoterapią tymi lekami. Co więcej, zaobserwowano wyższą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólną w przypadku terapii skojarzonej. Ponadto w grupie otrzymującej leczenie skojarzone odnotowano znacząco częstsze występowanie:

• Hiperkaliemii
• Niewydolności nerek
• Niedociśnienia tętniczego
• Omdleń

Z tych powodów nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu.²⁵

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy niedawno przebyli udar, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy (sepsy) u pacjentów leczonych telmisartanem w porównaniu z grupą placebo:

• Częstość posocznicy: 0,70% (telmisartan) vs 0,49% (placebo); współczynnik ryzyka 1,43 (95% CI 1,00-2,06)
• Częstość posocznicy zakończonej zgonem: 0,33% (telmisartan) vs 0,16% (placebo); współczynnik ryzyka 2,07 (95% CI 1,14-3,76)

Obserwowane zwiększenie częstości posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo wynikać z nieznanego mechanizmu.²⁶

Skojarzone stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET i VA NEPHRON-D – oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II:

• Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.
• Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.

²⁷

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

²⁸

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, powyższe wyniki mają znaczenie dla wszystkich leków z tych grup. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.³⁰

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo zaobserwowano:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Zwiększoną częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek

³¹