Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Sumilar HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne preparaty złożone zawierające inhibitor konwertazy angiotensyny, oznaczonej kodem ATC: C09BX03. Jest to trójskładnikowy preparat zawierający ramipryl (inhibitor konwertazy angiotensyny), amlodypinę (antagonista wapnia) oraz hydrochlorotiazyd (tiazydowy lek moczopędny), których synergistyczne działanie prowadzi do efektywnego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi.¹

Ramipryl – mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, działa poprzez hamowanie aktywności enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Enzym ten odpowiada za konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji silnie kurczącą naczynia krwionośne) oraz za degradację bradykininy (hormonu o działaniu wazodylatacyjnym). Efektem tego podwójnego mechanizmu jest rozkurcz naczyń krwionośnych.²

Dodatkowo, z uwagi na fakt że angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, zastosowanie ramiprylu skutkuje zmniejszeniem wydzielania tego hormonu. Warto podkreślić, że skuteczność monoterapii inhibitorem ACE jest zwykle niższa u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co zazwyczaj koreluje z niską aktywnością reninową osocza w tej populacji.³

Zastosowanie ramiprylu prowadzi do znaczącego obniżenia oporu naczyń obwodowych, przy czym zazwyczaj nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w procesie przesączania kłębuszkowego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ramipryl obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości akcji serca.⁴

Profil farmakodynamiczny ramiprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania przeciwnadciśnieniowego po pojedynczej dawce obserwuje się po 1-2 godzinach od podania doustnego
• Maksymalne działanie pojedynczej dawki jest osiągane po 3-6 godzinach od podania doustnego
• Efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez około 24 godziny po podaniu pojedynczej dawki
• Pełny efekt terapeutyczny przy ciągłym stosowaniu jest uzyskiwany po 3-4 tygodniach leczenia

⁵

Długotrwałe badania potwierdziły utrzymywanie się efektu terapeutycznego podczas leczenia trwającego do 2 lat. Co istotne, nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje nagłego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (efekt z odbicia), co zwiększa bezpieczeństwo terapii.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania inhibitorów ACE

Istotne dane dotyczące skojarzonego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II pochodzą z dwóch dużych badań klinicznych: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).⁷

Badanie ONTARGET przeprowadzono wśród pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie, albo cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści dla funkcji nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego ani w zakresie śmiertelności. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.⁸

Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, powyższe wyniki odnoszą się również do wszystkich inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.⁹

Istotne dane przyniosło również badanie ALTITUDE, zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zostało przedwcześnie zakończone ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren, w tym większą liczbę przypadków zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz zwiększoną częstość hiperkaliemii, niedociśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek w porównaniu z grupą placebo.¹⁰

Amlodypina – mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Amlodypina należy do grupy pochodnych dihydropirydyny i działa jako powolny inhibitor kanałów wapniowych (antagonista jonów wapniowych). Jej mechanizm działania polega na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń. Działanie przeciwnadciśnieniowe wynika bezpośrednio z efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych.¹¹

W przypadku dławicy piersiowej, dokładny mechanizm działania amlodypiny nie został w pełni wyjaśniony, jednak w redukcji niedotlenienia mięśnia sercowego uczestniczą dwa główne mechanizmy:

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych, które zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze) serca. Dzięki temu, przy niezmienionej częstości akcji serca, dochodzi do zmniejszenia zużycia energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowania na tlen.
2. Rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach prawidłowo ukrwionych, jak i objętych niedokrwieniem. Prowadzi to do zwiększonej podaży tlenu w mięśniu sercowym u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (dławica Prinzmetala).

¹²

Profil farmakodynamiczny amlodypiny w nadciśnieniu tętniczym charakteryzuje się dawkowaniem raz na dobę, które zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej) utrzymujące się przez pełne 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, podanie amlodypiny nie prowadzi do nagłego niedociśnienia tętniczego, co zwiększa bezpieczeństwo terapii.¹³

W przypadku dławicy piersiowej, dawkowanie amlodypiny raz na dobę prowadzi do:

• Wydłużenia całkowitego czasu wysiłku
• Opóźnienia wystąpienia bólu dławicowego
• Opóźnienia pojawienia się jednomilimetrowego obniżenia odcinka ST
• Zmniejszenia częstości napadów dławicy piersiowej
• Redukcji zapotrzebowania na nitroglicerynę

¹⁴

Szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia jest neutralność metaboliczna amlodypiny – jej stosowanie nie wiąże się z niekorzystnymi zmianami parametrów metabolicznych ani modyfikacją profilu lipidowego. Dzięki temu amlodypina może być bezpiecznie stosowana u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą oraz dną moczanową.¹⁵

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Hydrochlorotiazyd należy do grupy tiazydowych leków moczopędnych. Chociaż dokładny mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania tiazydów nie został w pełni poznany, wiadomo, że głównym punktem ich uchwytu jest hamowanie wchłaniania zwrotnego sodu i chlorków w kanalikach dystalnych. Efektem tego działania jest zwiększone wydalanie przez nerki około 15% sodu po przesączeniu kłębuszkowym oraz proporcjonalna ilość chlorków, co prowadzi do zwiększonej diurezy (na skutek osmotycznego wiązania wody).¹⁶

Poza efektem diuretycznym, hydrochlorotiazyd wpływa również na gospodarkę elektrolitową organizmu:

• Zwiększa wydalanie potasu i magnezu
• Zmniejsza wydalanie kwasu moczowego
• W dużych dawkach może zwiększać wydalanie wodorowęglanów poprzez hamowanie aktywności anhydrazy węglanowej, co prowadzi do alkalizacji moczu
• Podczas długotrwałego stosowania zmniejsza wydalanie nerkowe wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii

¹⁷

Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania hydrochlorotiazydu opiera się prawdopodobnie na kilku efektach:

• Wpływ na bilans sodowy organizmu
• Zmniejszenie pozakomórkowej objętości wody i osocza
• Zmiany w nerkowym oporze naczyniowym
• Zmniejszona wrażliwość na noradrenalinę i angiotensynę II
• Potencjalne zmniejszenie oporności naczyń obwodowych na skutek zmniejszenia stężenia sodu w ściankach naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszonej wrażliwości na noradrenalinę

¹⁸

Profil farmakodynamiczny hydrochlorotiazydu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek diurezy obserwuje się po około 2 godzinach od podania
• Maksymalny efekt diuretyczny jest osiągany po około 4 godzinach
• Działanie diuretyczne utrzymuje się przez 6-12 godzin
• Efekt przeciwnadciśnieniowy pojawia się po 3-4 dniach i może się utrzymywać do tygodnia po zakończeniu leczenia

¹⁹

Podczas długotrwałego stosowania, działanie hipotensyjne hydrochlorotiazydu u większości pacjentów jest zależne od dawki w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 50-75 mg. Efektowi przeciwnadciśnieniowemu towarzyszy niewielkie zwiększenie frakcji filtracyjnej, wzrost oporu naczyń nerkowych oraz wzrost aktywności reninowej osocza.²⁰

Należy pamiętać, że przekroczenie optymalnej dawki terapeutycznej hydrochlorotiazydu nie zwiększa efektu leczniczego, natomiast może nasilić działania niepożądane. Z tego powodu nie jest uzasadnione zwiększanie dawki ponad zalecane dawkowanie w przypadku braku skuteczności.²¹

Interesującym zastosowaniem klinicznym hydrochlorotiazydu jest jego efektywność w terapii nerkopochodnej moczówki prostej, gdzie zmniejsza wydalanie moczu i zwiększa osmolalność moczu.²²