Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Sumilar HCT

Produkt leczniczy Sumilar HCT, zawierający ramipryl, amlodypinę i hydrochlorotiazyd, wymaga szczególnej uwagi w terapii nadciśnienia tętniczego, ze względu na specyficzne ryzyko związane z każdą z substancji czynnych oraz ich połączeniem. Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny nie zostało ustalone u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym, co należy uwzględnić podczas kwalifikacji pacjentów do terapii.¹

Szczególne grupy pacjentów wymagające wzmożonej uwagi

Kobiety w ciąży

Inhibitory ACE (takie jak ramipryl) oraz antagoniści receptorów angiotensyny II (AIIRA) nie powinny być rozpoczynane u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka planuje ciążę, należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa. W przypadku stwierdzenia ciąży, leczenie inhibitorem ACE lub AIIRA powinno zostać natychmiast przerwane i zastąpione odpowiednim leczeniem alternatywnym.²

Pacjenci ze szczególnym ryzykiem niedociśnienia tętniczego

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron, u których występuje ryzyko nagłego znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego oraz pogorszenia czynności nerek po zahamowaniu aktywności konwertazy angiotensyny. Sytuacja ta może wystąpić zwłaszcza po pierwszym podaniu inhibitora ACE lub leku moczopędnego, albo po pierwszym zwiększeniu dawki.³

Szczególnego nadzoru medycznego z monitorowaniem ciśnienia tętniczego wymagają pacjenci należący do następujących grup:

• Pacjenci z ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• Pacjenci z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca
• Pacjenci z hemodynamicznie istotnym zmniejszeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej)
• Pacjenci z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i z drugą czynną nerką
• Pacjenci z istniejącym lub potencjalnym niedoborem płynów lub sodu (w tym pacjenci przyjmujący leki moczopędne)
• Pacjenci z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem
• Pacjenci poddawani rozległym zabiegom chirurgicznym lub otrzymujący środki znieczulające powodujące niedociśnienie tętnicze⁴

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru sodu, jednak u pacjentów z niewydolnością serca należy rozważyć ryzyko przeciążenia objętościowego.⁵

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z niewydolnością serca należy zachować szczególną ostrożność. W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III i IV wg NYHA) stwierdzono większą częstość występowania obrzęku płuc w grupie otrzymującej amlodypinę niż w grupie placebo. Antagoniści wapnia, w tym amlodypina, powinni być stosowani ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC zwiększone. Brak ustalonego schematu dawkowania dla tej grupy pacjentów, dlatego leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od minimalnej dawki, zachowując ostrożność zarówno podczas włączania leczenia, jak i zwiększania dawki.⁷

Tiazydowe leki moczopędne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub postępującą chorobą wątroby należy stosować ze szczególną ostrożnością, ponieważ niewielkie zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą wywołać śpiączkę wątrobową.⁸

Maksymalna dobowa dawka ramiprylu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie powinna przekraczać 2,5 mg. Produktu Sumilar HCT nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, gdyż dawka zawartego w nim ramiprylu jest większa niż maksymalna dawka (2,5 mg) dozwolona w tych zaburzeniach.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przed rozpoczęciem i podczas stosowania produktu Sumilar HCT należy systematycznie oceniać czynność nerek oraz dostosowywać dawkę, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać azotemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących Sumilar HCT zaleca się regularne monitorowanie:

• Stężenia elektrolitów (szczególnie potasu)
• Stężenia kreatyniny
• Stężenia kwasu moczowego w surowicy¹¹

Stosowanie produktu Sumilar HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z:

• Ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• Obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych
• Zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki¹²

Nie zaleca się również stosowania produktu Sumilar HCT u pacjentów z jedną czynną nerką oraz u pacjentów z hipokaliemią. Istnieje ryzyko zaburzeń czynności nerek, szczególnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy stosować specjalne środki ostrożności, uwzględniając potencjalnie zmniejszoną funkcję nerek i wątroby, zwiększoną wrażliwość na leki przeciwnadciśnieniowe oraz większe ryzyko hipokaliemii i hiponatremii.¹⁴

Zabiegi chirurgiczne

Jeśli to możliwe, inhibitory konwertazy angiotensyny, takie jak ramipryl, należy odstawić na dzień przed planowanym zabiegiem operacyjnym, ze względu na ryzyko hipotensji w trakcie znieczulenia.¹⁵

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko wystąpienia:

• Niedociśnienia tętniczego
• Hiperkaliemii
• Zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek)¹⁶

Z tego powodu nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAA poprzez jednoczesne podawanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu. Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą:

• Czynności nerek
• Stężenia elektrolitów
• Ciśnienia tętniczego¹⁷

Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹⁸

Nadwrażliwość i obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano występowanie obrzęku naczynioruchowego. Stosowanie inhibitorów ACE jednocześnie z:

• Sakubitrylem z walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leczenia sakubitrylem z walsartanem nie należy rozpoczynać wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki ramiprylu. Leczenia ramiprylem nie należy rozpoczynać wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem.¹⁹
• Inhibitorami neprylizyny (takimi jak racekadotryl)
• Inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem)
• Wildagliptyną

może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego, objawiającego się obrzękiem dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez nich. Jeśli pacjent już przyjmuje inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie wymienionymi lekami.²⁰

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy:

1. Natychmiast przerwać stosowanie ramiprylu
2. Podjąć szybkie działania ratunkowe
3. Obserwować pacjenta przez co najmniej 12 do 24 godzin
4. Wypisać pacjenta ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów²¹

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano także przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit. U takich pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami, lub bez nich).²²

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania

Stosowanie inhibitorów ACE zwiększa prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny. Przed zabiegiem odczulania należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu.²³

Zaburzenia stężenia elektrolitów w surowicy

Stężenie potasu w surowicy

Inhibitory ACE, w tym ramipryl, mogą powodować hiperkaliemię poprzez hamowanie uwalniania aldosteronu. Działanie to jest zwykle nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, jednak może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów:

• Z zaburzeniami czynności nerek
• W wieku powyżej 70 lat
• Z niewyrównaną cukrzycą
• Z odwodnieniem
• Z ostrą dekompensacją niewydolności serca
• Z kwasicą metaboliczną
• Przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli)
• Przyjmujących leki moczopędne oszczędzające potas
• Przyjmujących inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (np. trimetoprim lub ko-trimoksazol)
• Leczonych antagonistami aldosteronu lub blokerami receptora angiotensyny²⁴

Jeśli jednoczesne stosowanie wymienionych powyżej substancji jest konieczne, zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu w surowicy. Leki moczopędne oszczędzające potas i blokery receptora angiotensyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek.²⁵

U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH) z hiponatremią. U osób w podeszłym wieku i innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy.²⁶

Stosowanie produktu Sumilar HCT można rozpocząć tylko po wyrównaniu hipokaliemii i występującej jednocześnie hipomagnezemii dowolnego stopnia. Tiazydowe i pokrewne leki moczopędne mogą spowodować hipokaliemię lub nasilić istniejącą hipokaliemię.²⁷

Tiazydowe leki moczopędne należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami, które przebiegają ze znaczną utratą potasu (takimi jak choroba nerek z utratą sodu lub przednerkowe [kardiogenne] zaburzenia czynności nerek).²⁸

Należy zapobiegać wystąpieniu hipokaliemii (<3,5 mmol/l) u pacjentów z grup ryzyka:

• Pacjenci w podeszłym wieku
• Pacjenci niedożywieni
• Pacjenci przyjmujący wiele leków
• Pacjenci z marskością wątroby, obrzękami i wodobrzuszem
• Pacjenci z niewydolnością wieńcową i z niewydolnością serca²⁹

Hipokaliemia zwiększa toksyczne działanie glikozydów naparstnicy na serce i ryzyko zaburzeń rytmu serca. Ryzyko występuje również u pacjentów z wrodzonym lub wywołanym przez leki wydłużonym odstępem QT w EKG.³⁰

Hipokaliemia (podobnie jak bradykardia) jest czynnikiem sprzyjającym wystąpieniu ciężkich zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza zaburzeń typu torsade de pointes, które mogą zagrażać życiu.³¹

Kontrola stężenia potasu w osoczu:

1. Pierwsza kontrola powinna być wykonana w pierwszym tygodniu po rozpoczęciu leczenia
2. Następnie zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy³²

U wszystkich pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne należy kontrolować równowagę elektrolitową, zwłaszcza stężenie potasu. W przypadku długotrwałego leczenia stężenie potasu w surowicy należy kontrolować na początku terapii. Na podstawie czynników ryzyka można rozważyć kontrolę do 3-4 tygodni, a następnie regularne kontrole, zwłaszcza u pacjentów z grup ryzyka.³³

Stężenie sodu w surowicy

Stężenie sodu należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu. Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać lub nasilić istniejącą hiponatremię.³⁴

U osób ze znacznym zmniejszeniem stężenia sodu w surowicy i/lub znacznym zmniejszeniem objętości krwi krążącej (co obserwuje się u pacjentów otrzymujących duże dawki leków moczopędnych), po rozpoczęciu stosowania hydrochlorotiazydu rzadko mogą wystąpić objawy niedociśnienia tętniczego.³⁵

Zmniejszenie stężenia sodu w osoczu może początkowo przebiegać bezobjawowo, dlatego regularne kontrole są kluczowe, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka:

• Osoby w podeszłym wieku
• Pacjenci niedożywieni
• Pacjenci z marskością wątroby³⁶

Obserwowano pojedyncze przypadki hiponatremii z objawami neurologicznymi (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Tiazydowe leki moczopędne należy stosować tylko po wyrównaniu objętości krwi krążącej. W przeciwnym razie leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarza.³⁷

Hiperkalcemia

Hydrochlorotiazyd pobudza nerkowe wchłanianie zwrotne wapnia i może powodować hiperkalcemię. Może także wpływać na wyniki badania czynności przytarczyc.³⁸

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W badaniach epidemiologicznych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC), w tym raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC), w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd. Fotouczulające właściwości hydrochlorotiazydu mogą odgrywać rolę w mechanizmie rozwoju NMSC.³⁹

Pacjentów stosujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić:

• Regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian
• Szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia podejrzanych zmian skórnych
• Ograniczanie narażenia na światło słoneczne i promieniowanie UV
• Stosowanie odpowiedniej ochrony przeciwsłonecznej, jeśli narażenie na światło jest nieuniknione⁴⁰

Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji i oceny histologicznej. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie zasadności stosowania hydrochlorotiazydu.⁴¹

Neutropenia i agranulocytoza

Rzadko obserwowano neutropenię lub agranulocytozę, a także małopłytkowość, niedokrwistość i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby krwinek białych w celu wykrycia ewentualnej leukopenii.⁴²

Częstsze kontrole morfologii krwi zaleca się:

• Na początku leczenia
• U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
• U pacjentów ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną)
• U pacjentów leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi⁴³

Różnice etniczne

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie jak inne inhibitory ACE, ramipryl może mniej skutecznie zmniejszać ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Przyczyną może być większa częstość nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.⁴⁴

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE notowano występowanie kaszlu. Typowo jest to kaszel suchy, uporczywy, który ustępuje po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględnić kaszel wywołany stosowaniem inhibitorów ACE.⁴⁵

Nadwrażliwość na światło

Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki nadwrażliwości na światło. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwanie terapii. Jeśli konieczne jest ponowne zastosowanie leku moczopędnego, zaleca się ochronę obszarów skóry narażonych na światło słoneczne lub sztuczne promieniowanie UVA.⁴⁶

Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra wtórna zamkniętego kąta

Sulfonamidy i leki będące pochodnymi sulfonamidów mogą wywoływać reakcję idiosynkratyczną, powodującą:

• Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia
• Ostrą, przejściową krótkowzroczność
• Ostrą jaskrę zamkniętego kąta⁴⁷

Objawy obejmują:

• Nagłe pogorszenie ostrości widzenia
• Ból oka

Objawy występują zwykle w okresie od kilku godzin do tygodni po rozpoczęciu stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku.⁴⁸

Podstawowym postępowaniem jest możliwie szybkie odstawienie hydrochlorotiazydu. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, należy rozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia zachowawczego lub chirurgicznego. Czynnikiem ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętego kąta może być uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.⁴⁹

Wpływ na metabolizm glukozy i lipidów

Tiazydowe leki moczopędne mogą zmieniać tolerancję glukozy i zwiększać stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy. U pacjentów z cukrzycą może być konieczna modyfikacja dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.⁵⁰

Wpływ na stężenie kwasu moczowego

Hydrochlorotiazyd, podobnie jak inne leki moczopędne, może spowodować zwiększenie stężenia kwasu moczowego w osoczu, w wyniku zmniejszenia jego wydalania w moczu, i prowadzić do rozwoju hiperurykemii, a u podatnych pacjentów może w konsekwencji zaostrzać występujące wcześniej napady dny.⁵¹

Skojarzone leczenie przeciwnadciśnieniowe

Podczas jednoczesnego stosowania produktu Sumilar HCT z innym lekiem przeciwnadciśnieniowym zaleca się zmniejszenie dawki, przynajmniej na początku leczenia. Przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE, antagonistów angiotensyny II lub inhibitorów reniny jest nasilane przez leczenie, które zwiększa aktywność reniny w osoczu (leki moczopędne).⁵²

Należy zachować ostrożność, gdy inhibitor ACE, antagonista angiotensyny II lub bezpośredni inhibitor reniny stosuje się razem z hydrochlorotiazydem, zwłaszcza u pacjentów z niedoborem sodu i/lub pacjentów z hipowolemią.⁵³

Informacje dla sportowców

Sportowcy powinni zwrócić szczególną uwagę na fakt, że produkt Sumilar HCT zawiera substancję czynną, która może dawać dodatnią reakcję w kontrolnych badaniach antydopingowych.⁵⁴

Ostra toksyczność na układ oddechowy

Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadkie, ale poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu.⁵⁵

Początkowe objawy obejmują:

• Duszność
• Gorączkę
• Osłabioną czynność płuc
• Niedociśnienie tętnicze⁵⁶

Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić produkt Sumilar HCT i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.⁵⁷

Inne ważne ostrzeżenia

Toczeń rumieniowaty układowy

Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, zgłaszano przypadki zaostrzenia lub uaktywnienia tocznia rumieniowatego układowego.⁵⁸

Alergia i astma oskrzelowa

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd są częstsze u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową.⁵⁹

Zawartość sodu w produkcie

Produkt leczniczy Sumilar HCT zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce twardej, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁶⁰